国产抗病毒药物研发思考:当重大公共卫生事件突发时,我们如何应对?

2020年03月06日 来源:医药经济报

  抗击新型冠状病毒,当务之急是加快特效药研发
  尽管这次抗击新型冠状病毒肺炎(COVID-2019)疫情与2003年相比,我们在整体防控体系、方案和应急处理能力和措施上有了进步,但仍深深感到措手不及。新型冠状病毒肺炎在短短时间里,席卷全国、蔓延全球。疫情突发和严峻的防控形势,再次为我国公共卫生体系敲响了警钟。
  在应对疫情的防控体系的措施中,及时有效隔离,快速准确检测病毒是关键,但有效的药物救治是最终战胜病毒的关键的关键。目前,由于全球还没有针对新型冠状病毒肺炎的特效药,当务之急,是在最短的时间内,寻找到一个针对新型冠状病毒的“特效药”,及时挽救生命。
  启动紧急状况下的抗病毒药品研发,制药企业在积极行动
  围绕着控制疫情,开展公共卫生突发状况下的药物研发,我们在与时间赛跑。在还没有有效抗病毒药物的情况下,专家们的共识是开发一款全新化合物药物在短期内是不现实的。新冠病毒与SARS和MERS同源性达到85%, 且不同病毒有共同的靶点,因此,探索“老药新用”和“新药新用”是相对快速的研发策略。
  短短几周来,社会各界都在积极行动,国家药监局和药品审评中心争分夺秒开展审评,科研和医疗界在加班加点攻克病毒研究,创新药企在夜以继日地进行疫苗和疗法的研究。
  1月23日,科技部会同相关部门共同开展新型冠状病毒肺炎疫情的应急科研攻关。在国家层面组建科研专家组,迅速启动应急攻关项目,通过鼓励科研和企业申请临床项目,集中全国力量,利用现有研发成果,加快药品和疫苗临床研究,快速突破。2月6日,中国人类遗传资源管理办公室也启动了涉及治疗新型冠状病毒肺炎相关项目的应急快速审评通知。国家审评中心也是日夜加班对初步筛选的应急攻关项目开展技术评估。
  制药企业也在积极行动,通过查询,从1月23日第一个临床申报到截至2月14日,在中国临床试验注册中心网站上搜索有关新冠病毒开展临床试验的研究项目已经超过100项,大量“老药新用”多为已上市的西药和中药。
 “老药新用”抗病毒药包括干扰素与核苷类药物,抗HIV、流感病毒、乙肝病毒等药物,媒体聚焦热度很高的是克立芝 (洛匹那韦/利托那韦的药物)和普力泽(达芦那韦考比司他片)。
  几周来,随着抗病毒研究的不断深入,其他推荐的药品包括提高免疫力、抗体药物、对症缓解的药品等。目前,抗HIV在内的蛋白酶抑制剂普遍被看作抗冠状病毒感染的潜在药物,多项临床试验也在开展中。
  除了“老药新用”外,在“新药新用”中还有两款在研抗病毒药物,包括最近呼声和关注度极高的药物,由吉利德公司研发的Remdesivir, 国内称为瑞德西韦。 据官方报道,2月5日,瑞德西韦已经完成国家药监局临床试验注册三期注册审批,2月6日首批患者接受用药治疗,目前还在开展试验中。
  还有一款是歌礼的ASC09复方片联合干扰素雾化治疗新型冠状病毒肺炎也进入临床试验了。这是目前除了“老药新用”和中药配方之外,唯一一个“中国新药”在积极地展开临床试验。
  作为国内在抗病毒领域的创新企业,自疫情爆发以来,歌礼携手多家合作伙伴,积极投入到这场抗疫战中。其于2020年1月25日向国家药品监督管理局及其药品审评中心申请将利托那韦 (Ritonavir)及ASC09复方片纳入国家应急通道。截至2月12日,ASC09复方片已获得武汉同济医学院感染病研究所、浙江大学医学院附属第一医院和重庆医科大学附属第二医院3家医院伦理委员会批准,并成功启动开展评价ASC09╱利托那韦复方片、利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎相关临床研究。
  2月10日,“自然”旗下Nature Reviews Drug Discovery发表的《Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》一文,收录了ASC09复方片和利托那韦用于治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究。人民日报社人民网亦于2月11日报道了关于武汉同济医院宁琴教授团队发起的ASC09复方片和利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究。歌礼公司表示,目前具有充足的ASC09复方片及利托那韦生产能力。
  从全球来看,第三方数据显示,目前全球冠状病毒活跃在研药物共有40多个,主要集中于MERS与SARS治疗,治疗用药物与疫苗各占一半。
疫情仍在持续发展,社会期待有效药能快出来,奇迹能发生。业界希望针对现有的抗病毒老药和新药进行优化临床试验,以最短的时间拿出有效的临床数据,同时做到质量可控、药物可及、批量生产、保障供应。
  “非典”之后,建立了应对重大传染性新药研发平台
  经历了2003年非典爆发事件后,政府清晰认识到构建公共卫生体系的重要性,并全面布局健全传染病防治的疾病预防控制和传染性疾病的新药研发体系。例如,国务院于2003年5月9日发布并实施《突发公共卫生事件应急条例》。
  全国人民代表大会常务委员会于2004修订了1989年颁布的《中华人民共和国传染病防治法》并陆续在2009年和2013年进行两次修订。通过制定或修订的法律、行政法规、规范性文件,初步建成了相对完整的突发公共卫生事件应急预案和处理机制。
  在鼓励研发抗病毒等传染性创新药方面,在国民经济和社会发展第十一个五年(2006~2010年)规划纲要中,已经明确提出把生物医药创新,建设一批重大疾病防治疫苗和基因工程药物产业化示范工程,增强自主创新能力作为国家战略目标。在布局推进自主创新,启动一批重大科技专项中,2008年启动的“重大新药创制”和“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”是实施 “十一五” 规划中医药行业两大重要新药专项。其目的是通过专项立项和实施,研制一批具有自主知识产权和市场竞争力的新药,建立具有国际先进水平的研发平台,构建艾滋病、病毒性肝炎、结核病等重大传染病的有效防控技术体系,研制高效特异性诊断试剂、疫苗和药物及检测技术。
  截至2019年7月,“重大新药创制”累计达139个品种获得新药证书,其中1类新药44个,数量是专项实施前的8倍。重大专项实施十余年来,在10类重大疾病领域,立项1000余项、经费支持达200亿元,产出了一批重大标志性成果。其中重要成果之一是病毒性肝炎和艾滋病药物专项。在丙肝专项中,歌礼制药被国家卫健委择优遴选为国家”十三五”新药丙肝课题的全国牵头单位;在艾滋病领域,前沿生物被遴选为国家“十三五”新药创制科技重大专项“艾滋病药物专项” 全国课题牵头单位。在国家重大专项的支持下,一批致力于抗病毒传染病领域新药研发的本土企业,像歌礼制药、前沿生物、北京凯因、东阳光药业等得以快速发展。
  例如,在艾滋病领域,前沿生物的核心产品为国家1类新药、中国首个治疗艾滋病的原创新药、全球首个长效HIV融合抑制剂--艾博韦泰(商品名“艾可宁®”),于2018年5月获得国家药监局生产与上市销售批准。2019年11月7日, FDA授予其全球同步开发的全注射长效抗艾新药组合用于治疗MDR(HIV多重耐药)的 “快速通道”认定。在病毒性丙肝领域,歌礼制药开发的首个抗丙肝1类创新药戈诺卫®(达诺瑞韦,ASC08)于2018年6月13日获得国家药品监督管理局批准上市。戈诺卫®是歌礼开发的具有自主知识产权的新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂。此外,歌礼的戈诺卫(达诺瑞韦)、拉维达韦及ASC09等4个研发项目获国家“十三五”科技重大专项重大新药创制专项立项。
  我国在抗病毒领域的研发布局还很不足,有创新价值的抗病毒药屈指可数
  病毒感染性疾病是目前世界上发病率最高的疾病,约60%以上的传染病是由病毒引起的,而且新的病毒不断被发现,具有高度传染性、致死率高的特点,对人类健康造成严重危害。抗病毒疗法是病毒感染性疾病的根本治疗。
  然而当社会期盼的目光聚焦寻找抗病毒药物时,我们意识到研发“冷门”领域的抗病毒新药其实很少,我们在抗病毒等传染病领域的研发和投入还是很薄弱。
  根据BioValley的分析,2009-2019年,FDA批准的抗病毒新药有35个,大部分针对的是由人免疫缺陷病毒、乙肝和丙肝病毒所导致的慢性感染。同一时间段的GBI数据显示,我国药监局批准的抗病毒新药大约20多个,大部分也是针对艾滋病、乙肝和丙肝病毒药物。
  笔者快速盘点我国于2009-2019年获批上市的抗病毒药品,涉及厂家大约有20多家,包括跨国药企和本土药企,但本土药企真正做抗病毒创新药的企业就4家,包括歌礼制药、前沿生物、江苏艾迪药业、上海迪赛诺药业,其它均为不同抗病毒药品的仿制药。聚焦抗病毒药物的跨国企业主要以吉利德、艾伯维、强生和施贵宝为主。值得一提的是,前述4家本土创新药企业中,在抗病毒领域有完整产品线布局的企业仅歌礼一家,其同时拥有艾滋病、丙肝和乙肝病毒7个商业化和在研产品,同时也是中国唯一一家拥有3个不同靶点抗慢性丙型肝炎创新药项目的本土企业。
  目前在乙肝领域,基本以进口药品为主,包括阿德福韦酯、替比夫定和拉米夫定和替诺福韦。我国乙肝抗病毒药品基本为仿制药为主。
  根据麦肯锡数据,2018-2019年在港交所和纳斯达克上市的一批生物技术企业中,歌礼是唯一研发传染性疾病治疗药物的本土生物企业。67%的生物制药企业专注肿瘤领域,其它为糖尿病、肝病、心血管和神经系统。对比肿瘤和慢病的投入,抗病毒和传染性疾病药物在全球研发投入也相对较少,而我国的投入和创新更为薄弱。但当抗击病毒疫情需要展示国力时,如有更多像歌礼、前沿生物一样的致力于抗病毒创新药研发的本土企业,相信国家的力量将更加强大。
  关于建立长效的抗病毒药物储备和应急防控体系的思考
  2月12日由WHO在日内瓦总部组织的“全球科学家及研发资助机构讨论应对新冠病毒的研究及药物研发重点-COVID -19 RESERACH”峰会上,300多位全球科学家等参加会议。峰会达成共识:病毒是无国界, 也是全球共同的敌人,今后全球病毒大流行的风险将长期存在,我们需要做好准备。药物研发是应对控制病毒爆发最为关键的措施,WHO呼吁动员世界研发资源,开展全球新药研发迫在眉睫。2月15日,WHO宣布将牵头组织全球有影响力的国际专家组,立即到中国3个疫情省份,协助中国抗疫,联合中国专家,进行病毒相关评估分析,为预防未来可能疫情全球蔓延做好准备。
  尽管抗病毒药物研发热情高涨,但我们必须关注到抗病毒药物研发面临的2大现实尴尬局面。
  第一,抗病毒药物研发的复杂和不确定性。新冠病毒与SARS和MERS的病毒不完全相同。由于是新型病毒,我们对病毒特征的认识,包括传染源、传播途径、临床症状和表现与治愈手段等还是在了解和摸索中,临床需要时间。这也给紧急状况下的药品研发带来挑战。从国家卫健委发布第一版“新冠肺炎诊疗方案”到如今的第六版,说明在短时间内,我们对新型病毒的认识和治疗手段也在不断变化、提高和更新。
  第二,抗病毒药物的研发投入是昂贵和高风险的。一款新药的研发试验乃至审批上市,要经历十几年的漫长投入和时间。新冠病毒具有高传染性、高爆发性、短周期的特点。等到研发一款有效药出来,很可能病毒已经过去了,只有等待下一次可能的爆发。即使下一次的爆发,又有可能出现不同的病毒。另外,一旦发生病毒爆发,如走政府采购,一般研发回报相对较低。因此高研发费用和不可控的市场前景,一般创新药企很难长期坚持做抗病毒药。这也是为什么今天在全球和中国,大部分的抗病毒药研发都是集中在慢性抗病毒药上。这也是为何在2003年“非典”之后,有几个抗病毒研发项目,疫情结束,由于没有病人,没有更多研发经费支持,药物研发也就结束了。
  因此,围绕着如何建立长效的抗病毒药物储备和应急防控体系,笔者提出以下四点思考。
  1. 关于鼓励创新政策思考:2021年我国第十四个五年计划和药品专项计划将出台,建议在计划中纳入加强应对突发公共卫生病毒药物研发的建议。围绕着第十四个五年计划-国家新药创制和传染病研发重大专项,将抗病毒药物研发纳入计划中。同时建议国家医保局或国家财政部对涉及公共卫生抗病毒药物研发,研究一套鼓励国产抗病毒药物研发创新的激励机制。
  2. 关于药品研发投入思考:开发针对每一种病毒的新药将是困难和昂贵的。需要大量的研究来确定这些药物的作用。根据国际经验,可以考虑政府、公共机构、大型企业和基金会的捐赠支持研发。比如美国的USAID会通过与高校研究单位建立合作伙伴关系,资助企业开展围绕公共卫生领域里的新技术和新药的研发。USAID目前已经储备有150个创新项目,也包括开发抗埃博拉病毒的抗病毒药物。2018年FDA批准了首款天花特效药物TPOXX,该药物后期研发由美国政府生物医学高级研究与发展局资助,并在获批上市后购买200万份作为国家战略储备。而对于经历两次冠状病毒疫情磨难的我国,由政府牵头并资助对冠状病毒进行长期的科研及成果转化攻关应成为国家的策略。
  3. 关于药品研发储备思考:新冠病毒是新型病毒,对其临床和流行性病学的深入了解和掌握都可以对今后的药物研究打下基础。专家们一致建议1)在临床研发储备上,充分利用这次的“机会窗口”开展临床储备和研发技术储备。目前我们还处于对病毒不断认识的过程中,利用临床研发项目,提前做好产品储备、临床储备和研究储备。如下一次病毒的再次爆发,国家可以很快筛选出已经有储备的药品,立即组织3期临床实验。如吉利德是用1期和2期的安全性数据来推导在新的病毒下的3期临床试验。同样,歌礼的ASC09也是有了国外的1期和2期安全性的数据。2)在审评审批政策储备上,研究和制定在紧急状况下的药物研发的技术指南。2005年国家药监局在应对“非典”之后出台“国家食品药品监督管理局药品特别审批程序”,即21号文。21号文是为了有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件的危害,保障公众身体健康与生命安全而制定药品特别审评审批程序和规范。针对审评审批政策和技术储备上,专家们的建议包括:21号文是否还足以支持在应急状况下药品研发的需要,具体审批政策、技术要求、药物利弊和风险评估是否考虑和常规路径不一样,如何处理“同情用药”等问题,在程序不减少、标准不降低的情况下,如何确保紧急状况有更多的事先准备和快速审评审批。这些问题都值得认真讨论。
  4. 最后的思考:虽然此次新型冠状病毒疫情可能如2003年SARS类似,在得到控制后平息,且不会再次发生。但针对相关病毒的研究、临床和药物研发不应该因为疫情的结束而停止。近年来,我国新药研发更多是针对慢病和癌症等重大疾病,行业不断思考的问题是国产创新药企如何逐步避开拥挤的赛道,研发药品过于集中热门领域,比如肿瘤靶向和PD-1。
  这次新冠病毒的爆发和蔓延,对医药行业是一场严峻的考验,一个深刻的启示。关注传染病相关的领域如慢性乙型肝炎、艾滋病,尤其是新型病毒和疫苗的研发是否纳入国产创新药企的研发方向?我们的国家经历了两次病毒侵袭的灾难,我们有惨痛的教训,不要再错过机会,立足自主研发的技术成果抗击疫情才是正道。相信通过不断的努力,在不久的将来,我国创新药企一定能在病毒疫苗、检测试剂和抗病毒药品研发上走在世界前列,为人类健康与和平做出更大的贡献。

  本文仅代表笔者个人观点,仅供参考。

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