国产阿尔兹海默病新药上市 质疑得到了回应

2019年12月30日 来源:科学网

      12月29日起,阿尔兹海默病患者可以凭医生处方,在全国各大专业药房买到“九期一”了。

       “九期一”是我国原创治疗阿尔兹海默病新药,又名甘露特钠胶囊,代号GV-971。2019年11月,国家药品监督管理局批准这个药“有条件上市”。不过此后,耿美玉及研发团队开始面临国内外舆论的质疑。

       借正式上市的机会,一些质疑得到了回应。

疑点一:存在学术不端

质疑声:“今年中国科学院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章(Wang et al Cell Research 29:787-803),号称其发明的药物GV-971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。这篇文章,不造假是不可能的。”(饶毅,2019年11月28日)

回应声:

“九期一”发明人、中国科学院上海药物研究所学术所长、研究员耿美玉:

       用更多的数据说话,是科学发现的强有力支撑。

       对于GV-971的作用机制,我们的研究长达22年。在2015年,当国际上对肠道菌群和神经退行性疾病、慢性复杂性疾病等关系的假说有所认知时,我们把研究重点转移到“GV-971是否可以通过肠道菌群来发挥抗阿尔兹海默症的作用”上。

       此后,研究团队前后对2700多只老鼠做了试验,一共开展了23批试验,积累了9箱原始数据资料,互相佐证、补充、完善,最终发现,阿尔兹海默症不仅是大脑的神经退行性疾病,更是肠道菌群失衡导致全身系统混乱的免疫系统性疾病。

       尽管这个假说不是我们最早提出来的,但我们实质性地进行了药理机制研究。

绿谷制药董事长吕松涛

       有科学依据的质疑,对于科学发展来说是非常重要的。未来,我们将继续投入30亿美元用于进一步的科学研究,我们期待与更多的科学家合作开展研究,共同把药物的潜力开发出来,用科研行动揭示药物价值。如果饶毅先生有兴趣参与肠道菌群研究,我们也非常欢迎。

疑点二:“有条件”是什么“条件”

质疑声通俗地解释,药物能卖,但需要在一段时间内进行更多研究,以便药监局判断药物究竟是否靠谱。(《南方周末》,2019年11月4日)

回应声:

耿美玉:

       我们在申请审批的时候,虽然试验做完了,但是资料还没有完全准备好。国家药监局要求我们在三个月内把我们的大鼠104周的致癌毒性报告提交上去,证明药物没有任何致癌风险,如果三个月之内交不了,就会取消我们的新药证书资格。

       幸运的是,12月26日,我们将报告提交上去了。实验结果显示显示,该药物没有任何致癌风险。

疑点三:试验时间太短

质疑声:加拿大滑铁卢大学的流行病学家Mark Oremus说:“ADAS-Cog 改善2.54分在临床上并不重要。我认为一项为期36周的研究时间太短,无法评估AD药物的中、长期疗效。”(《科学》杂志,2019年11月5日)

回应声:

“九期一”三期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学附属精神卫生中心教授肖世富:

       我国在新药审批中,要求临床二期的研究时间是3个月,三期的研究时间是6个月,为了充分了解药物的临床效果,我们的二期临床持续了6个月,三期临床持续了9个月,完全超过了新药审批的要求。

       出现“时长不够”问题的通常是一些失败了的研究。他们也是从6个月开始做的,但是最后做出来发现药物效果很微弱,有些临床试验做到9个月还没看到疗效,这就倒逼着他们把试验往后推一年以上,甚至两年、三年,以证明药物真的有效。

       过去,失败了的阿尔兹海默病药物基本上只能改善0.4或0.5分。“九期一”在三期临床试验期间,已经证明了药物的有效性,达到了2.54分。该药也是阿尔茨海默病药物领域全球首个长达9个月的纯安慰剂双盲随机平行对照研究。临床试验结果显示,药物的有效率为78%,可以持续、明显改善患者的认知功能,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。

       假设我们在9个月的时候也没看到效果,可能我们的临床也会延续到一年、两年,甚至更长。

疑点四:试验只有一项试验

质疑声“国际同类试验都是设置两项大型三期临床试验,而该试验只有一个。”(新浪微博@黄建平J)

回应声:

肖世富:

       欧美规定三期要做两项临床试验,用两项相同的临床试验相互印证。我国按照2007年公布的《药品注册管理办法》,规定三期还是做一项临床试验。接下来要做的全球三期临床试验,如果要在欧美注册申报,就是要做两项临床试验了。

绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河:

       绿谷未来拟投入30亿美元,支持“九期一”上市后真实世界研究、国际多中心三期临床研究、扩大适应症研究和机制深入研究等。其中国际多中心三期临床研究,将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象,在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验,进一步深入验证“九期一”的临床价值。我们将争取在2024年完成国际多中心临床试验,在2025年完成新药全球注册申报。

疑点五:曲线突变诡异

质疑声:“24周到36周的数据太诡异了,发生了什么?”ADAS-Cog是一个被广泛使用的认知能力测试指标,一般不会在轻度阿尔茨海默症患者中出现快速变化。“说服力不强,如果再多一种认知量表验证,可能更加合理。”一位从事药物研发的人士评论道。(《南方周末》,2019年11月4日)

回应声:

“九期一”三期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨:

       临床试验是根据轻度、中度、重度患者设计的。其实,如果单看轻度(左)、中度(中)、中度偏重(右)患者的实验数据,药物效果的改善和安慰剂效果的恶化之间差异出现的时间并不相同(如上图)。只不过,此前公布的数据是根据三种患者的平均值统计的,而轻度患者在临床试验中的比例占到了50%以上,所以影响了最终的数据结果。

肖世富:

        我们在临床试验中之所以没有平均分配三种程度的患者,一是因为临床试验的受试者是随机分配的,二是因为中度和中度偏重患者在临床试验中,一直是很少很难得。

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