肺癌“兵家”必争——WCLC2019上的明星小分子药物临床数据

2019年09月09日 来源:医药魔方

       上一篇对WCLC2019大会上PD-1药物的中国临床数据进行了汇总。今天,我们来看一看最受关注的明星小分子肺癌药物都给大家带来哪些令人惊喜的结果。

1. AMG510

       针对“不可成药”靶点KARS的AMG510毫无疑问是关注度最高的的明星分子了。AMG 510是首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C的口服选择性可逆抑制剂,Amgen开展的一项开放标签、多中心、I期研究主要招募接受过两线以上治疗的KRAS G12C 突变实体瘤患者,设计了180mg, 360mg, 720mg, 960mg等4个剂量队列,每日口服1次,主要终点是评估AMG510的安全性,次要终点包括药动学、ORR(每6周评估一次)、应答持续期和无进展生存期(PFS)。

       这项I期研究的结果在今年6月的ASCO大会首次公布并引起轰动。此次WCLC2019大会更新了该I期研究更多患者的随访结果,包括一个34例NSCLC患者亚组的数据,其中23例患者的疗效可评估。

       结果显示,在34例NSCLC患者中未发现AMG510有剂量限制性毒性和导致治疗中断的不良事件,只有9例(26.5%)患者报道发生1或2级治疗相关不良事件,3例患者报道3级不良事件(贫血和腹泻),未见报道4级以上不良事件。27例患者至今仍在接受治疗。

       在23例可评估疗效的患者中,13例接受了960mg的最大目标剂量,其中7例(54%)在1个以上时点实现部分缓解(PR),6例(46%)疾病稳定(SD),疾病控制率100%。

     更多的数据将会在9月27日-10月1日举行的ESMO2019大会上公布。

       RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。KRAS G12C 突变在NSCLC中大约占13%,在结直肠癌中大约3%-5%,在其他实体瘤中大约1%-2%。美国每年大约有3万例新确诊的KRAS G12C突变癌症患者。

2. entrectinib(恩曲替尼)

        罗氏恩曲替尼作为近期刚刚获批的首个也是唯一一个ROS1/NRTK药物,曾成功吸引了大家的眼光。本次WCLC大会上,涉及恩曲替尼的研究至少有3个报告值得关注:一项针对临床I/II期研究的数据分析,确认恩曲替尼在ROS1阳性NSCLC或NTRK融合阳性肿瘤CNS转移患者中有效性和安全性;一项对比恩曲替尼临床试验与克唑替尼真实世界对ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性分析以及一项恩曲替尼获得性耐药机制研究。对于恩曲替尼而言,受限于NRTK患者数量以及首先上市的larotrectinib竞争压力,或许能否在ROS1融合领域获得一席之地,更加重要。因此,我们着重看一下恩曲替尼临床试验与克唑替尼真实世界数据的对比情况。

       ROS1基因重排发生在约1-2%的NSCLC患者中,在结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和胆管癌中也被鉴定发现。虽然ROS1基因重排发生比例较低,但背靠NSCLC这课“大树”,其患者群体也不可忽视。Entrectinib是ROS1融合阳性NSCLC的口服酪氨酸激酶抑制剂,I/II期临床单臂研究显示entrectinib在该人群中的有效性(Doebele WCLC 2018)。由于ROS1 +患者的罕见性,很难在前瞻性随机试验中产生直接的比较证据,因此,研究人员从电子健康记录(EHR)中确定了一个ROS1+NSCLC患者的回顾性真实世界队列,以比较目前标准治疗克唑替尼与临床试验中报道的恩曲替尼。在Flatiron Health HER衍生数据库(美国肿瘤学实践中超过210万癌症患者),采用技术支持性抽取2011年1月1日至2018年6月30日确诊为晚期ROS1+ NSCLC的克唑替尼治疗患者,应用entrectinib试验纳入/排除标准尽可能地匹配克唑替尼队列。主要终点:停止治疗的时间(TTD);次要终点:现实世界无进展生存期(rwPFS;医生/扫描报告)和总生存期(OS)。时间-事件分析使用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险模型对倾向评分加权人群进行分析。

      结果显示,在53例entrectinib和69例克唑替尼治疗的ROS1 + NSCLC患者中,entrectinib组的中位加权TTD为14.6个月(95%CI:8.3-23.8);克唑替尼为8.8个月(95%CI:8.2-9.9)。当将来自克唑替尼的真实世界PFS与试验PFS进行比较时,entrectinib较克唑替尼显示具有更长的PFS(加权HR:0.44;95%CI:0.27-0.74)。中位随访15.5个月时,entrectinib的中位OS数据尚未成熟;克唑替尼加权中位OS为18.5个月(95%CI:15.1-19.9)。

3. Larotrectinib(LOXO-101)

      涉及NTRK1、NTRK2和NTRK3的原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合体发生在多种肿瘤类型中,作为全球首个上市的高选择性TRK抑制剂,其独立总反应率(ORR)为75%,Larotrectinib及其带来的“篮子实验”也曾得到国内制药业的一度热议。此次大会报告了使用larotrectinib治疗肺癌患者的最新数据。

       数据来源于携带TRK融合NSCLC患者的两项临床试验(NCT02122913和NCT02576431),Larotrectinib给药剂量是100 mg,bid,连续28天给药,直至出现不可接受的毒性或疾病进展。截至2018年7月30日,共有11例转移性肺腺癌患者入组,中位年龄为52岁(范围25-76岁)。8名患者融合了NTRK1和多种伴侣,其中EPS15(n = 2)、TPM3(n = 2)、IRF2BP2(n = 2)、TPR(n = 1)和SQSTM1(n = 1);3例患者携带NTRK3相关融合[融合伴侣:SQSTM1( n = 2)和ETV6(n = 1)]。10名患者曾接受过全身治疗(5名患者曾接受过3次或更多的治疗),对上一次全身治疗的最佳反应为1例部分反应、4例病情稳定、3例病情进展、3例不明或无价值。

      7名患者可评估对larotrectinib的反应,其中1例完全缓解,4例部分缓解(包括一个患有中枢神经系统转移的患者),2例患者稳定疾病(ORR 71%),INV和IRC对此的评估一致。结果显示,患者中位反应时间为1.8个月。一名患有脑转移的患者对larotrectinib有颅内接近的完全反应(降低约95%)以及颅外应答。IRC的反应持续时间从7.4个月至25.8个月不等,中位持续时间尚未达到。一名患者继续接受治疗后进展,两名患者因疾病进展而停止治疗,一名患者无原因退出治疗。

      总体来说,Larotrectinib耐受性良好,治疗相关不良事件主要为1-2级。Larotrectinib在携带NTRK基因融合的晚期肺癌患者中,包括具有CNS转移的患者,具有较高活性且良好的安全性,这些结果将继续支持larotrectinib在NTRK融合NSCLC中的应用。

4. Brigatinib

      得益于EGFR-TKI抑制剂一代、二代、三代药物的不断发现和应用于肺癌领域,肺癌患者的生存期和生存状态均得到极大改善。8月,第三代药物奥希替尼也获批国内肺癌一线用药,然而,药物的耐药性是不可避免的一个问题。特别是,奥希替尼耐药突变C797S,目前尚无有效靶向的药物披露。Brigatinib + 西妥昔单抗治疗奥希替尼耐药突变C797S的研究已有报道,而且阿斯利康和部分国内药企开展的第四代药物也是在Brigatinib的基础上展开。

     言归正传,此次肺癌大会上也有多个涉及Brigatinib的研究报告,其中包括在日本患者中应用brigatinib的初期结果,研究纳入了此前接受过多个ALK抑制剂(包括alectinib、ceritinib、克唑替尼和lorlatinib)系统治疗的患者。日本患者的标准剂量为90→180mg,qd,研究期间仅观察到1例剂量限制性毒性(DLT),无胰腺炎临床证据的3级脂肪酶升高。最常见的AE是血肌酸磷酸激酶(n = 7)升高、天冬氨酸氨基转移酶升高(n = 6)和高血压(n = 5)。通过研究者评估,9例患者中有5例(56%)在第6周末结束时出现部分反应。此外,日本的药代动力学密集区采样数据与非日本患者的数据相当,这一特性有望为亚洲患者(中国)临床研究继续提供指导意义。

5. 奥希替尼治疗脑转NSCLC

      2019年8月,奥希替尼在国内获批用于成人一线治疗EGFR阳性晚期/转移性NSCLC,这对于中国患者也是一个极大利好消息。此前,一项代号FLAURA的研究显示,一线使用奥希替尼的患者,观察到更低的脑转移比例。而在此次大会上,又带了奥希替尼针对脑转移NSCLC的治疗数据。

      该数据也是由国内医疗机构完成的回顾性统计分析。该研究统计了2013年1月至2016年12月在浙江肿瘤医院进行先前EGFR-TKI治疗后,接受奥希替尼治疗的43例NSCLC患者。从脑转移的日期开始测量总生存(OS)。43例患者中,25例(58.1%)接受EGFR-TKIs作为第一线治疗,15例(34.9%)在化疗治疗进展后接受EGFR-TKIs,还有3例(7.0%)接受EGFR-TKIs和化疗联合治疗作为第一线治疗。16例(37.2%)为EGFR T790M阳性,4例(9.3%)为EGFR T790M阴性,23例(53.5%)T790M状态未知。

      34例(79.1%)患者接受局部放疗(RT)。中位总生存期(OS)和中位无颅无进展生存期(iPFS)分别为32.0个月和14个月。患有EGFR T790M突变的患者的中位OS为24.7个月,没有T790M突变的患者中位OS为17.0个月,尽管没有达到统计学意义(P = 0.727),然而在T790M状态未知的患者显示最长的OS,为34.4个月。

      在T790M阳性组、T790M阴性组和未知状态组中,iPFS也没有差异(5.0 vs. 7.0 vs. 18.0个月,P = 0.195)。在一线TKIs组、化疗序贯EGFR-TKI治疗组以及TKIs和化疗联用组合中发现OS的类似结果(P = 0.491),即无明显差异。3例患者有软脑膜转移(LM),显示iPFS较差,为12个月,而没有LM的患者为14个月(P = 0.991)。数据证明,奥希替尼对先前接受EGFR-TKI治疗后进展的伴脑转移晚期NSCLC具有较好的疗效。

6. 奥美替尼

      说完奥希替尼,就不都说一下国产的奥美替尼,奥美替尼是在奥希替尼基础上进行改造之后的国产第三代EGFR-TKI抑制剂,目前已经提交上市申请并被纳入优先审评,相信很快既能获批上市。

       奥美替尼(HS-10296)是一种口服、有效、高选择性的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,已通过I期研究证实可用于致敏突变,以及EGFR Thr790Met(T790M)耐药突变。本次大会上继续披露II期,开放的多中心单臂研究,旨在确定奥美替尼在EGFR T790M突变的成人非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的有效性和安全性。在接受第一代EGFR-TKI治疗后,证实EGFR T790M阳性的局部晚期或转移性(IIIB/IV期)NSCLC的成人患者(≥18岁),接受奥美替尼110mg口服,每日一次,直至疾病进展或无法忍受的毒性或患者退出。同样允许纳入无症状、稳定的脑转移无需类固醇的患者入组。

       该II期研究主要终点是每6周由独立中心通过使用实体肿瘤中的响应评估标准(版本1.1)评估的客观响应率(ORR),次要终点包括无进展生存期(PFS),反应持续时间(DoR),反应深度(DepOR),总生存期(OS)和安全性在整体分析中评估。数据截至日期在2019年1月5日。

       该研究于2018年5月16日至2018年10月23日在中国大陆和台湾的36个中心筛选了244例患者,包括中国大陆189例,台湾55例。最终2名患者被排除,入组 242人。在数据锁定日,182名(74.6%)患者继续接受治疗,中位随访时间为4.7个月,242例患者中有160例通过独立的中心评价达到了局部反应,ORR为66.1%(95%CI:59.8-72.1),DCR为93.4%(95%CI:89.5-96.2)。

       最常见(≥10%)的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高(17.6%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(11.9%)、瘙痒(11.5%)、皮疹(11.5%)和丙氨酸氨基转移酶升高(10.7%)。最常见3级和4级药物不良反应是血肌酸磷酸激酶升高(5.7%)和低钠血症(1.6%)。有30例(12.3%)患者报告严重不良反应,其中19例(7.8%)被调查者评估为可能与奥美替尼有关的治疗。药物不良反应造成3起死亡时件,1个与心肺功能衰竭相关,另外2个发生在疾病进展后,在研究治疗期间没有间质性肺病。

7. tarloxotinib

        最后,我们一起看一个前瞻性研究药物,之所以放入Tarloxotinib,是因为其靶向于一种目前尚无靶向药物的肺癌HER2突变。HER2导致大约3%的肺癌,每年约有6500名这类患者,尽管曲妥珠单抗和拉帕替尼等药物已被证明可以有效地抑制HER2在乳腺癌中的作用,但目前还没有批准用于肺癌治疗的HER2靶向疗法。虽然正在进行新型不可逆pan-HER抑制剂的临床试验,然而,所有这些不可逆的泛HER抑制剂对野生型(WT)EGFR也具有活性,因此,导致剂量限制毒性。

       Tarloxotinib是一种新型临床阶段前药,可在肿瘤的病理性缺氧区域选择性地释放有效的、不可逆的panHER抑制剂(tarloxotinib-E)。在本届大会上,研究人员再次披露tarloxotinib-E针对各种HER2外显子20插入突变的活性,并探讨了对tarloxotinib-E的耐药机制。Tarloxotinib-E显示出对WT和突变HER2 Ba/F3细胞和H1781细胞的有效活性。此外,对于野生型HER2,tarloxotinib(前药)的IC50比tarloxotinib-E(活性药物)高100倍,可以有效降低毒性。最终,Tarloxotinib-E显示出对所有HER2外显子20突变均有较强的活性,并且将继发性HER2 C805S突变鉴定为Tarloxotinib-E的获得性抗性的常见机制,这一耐药机制与该残基tarloxotinib的共价结合模式一致。

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