国内TAVR市场潜能有待开发

2019年09月03日 来源:中国医药报 作者:廖庆阳 周航

      我国在经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter Aortic Valve Replacement,简称TAVR)领域起步较晚,但近年来在国家政策、创业投资等因素推动下,国内TAVR领域快速发展。2017年,启明医疗经导管主动脉瓣膜产品 Venus A-Valve与苏州杰成J-Valve介入人工生物瓣膜系统先后获批上市。今年7月,上海微创旗下企业自主研发的VitaFlow经导管主动脉瓣膜系统也获批上市。

       TAVR为治疗提供新选择

       心脏瓣膜在心脏泵血功能中的作用至关重要。人的心脏在四个位置有瓣膜,它们分别是二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣,被动打开或关闭以保证血液向一个方向循环流动。瓣膜病变常出现以下一种或两种问题:瓣膜开启变窄,称为“狭窄”;瓣膜闭合不完全,称为“关闭不全”或“反流”。当瓣膜出现狭窄时,心脏难以将血液泵送到正确的地方,泵血功能减退。

       早期治疗主动脉瓣膜狭窄主要依靠药物及球囊扩张术,但这些方法治标不治本。在随后的外科手术治疗时代,临床中使用由合成材料制成的人工机械瓣膜或由生物组织制成的人工生物瓣膜置换病变的心脏瓣膜,通过外科主动脉瓣膜置换手术(SAVR)进行。然而,开胸手术风险较高,后续恢复周期长。2002年,法国医生Criber进行了全球第一例经导管主动脉瓣膜置换术,之后该技术在欧洲快速发展,多种TAVR瓣膜被应用于临床(见图1)。

       TAVR是一种微创瓣膜置换手术,此前也被称为经导管主动脉瓣膜植入术(TAVI)。TAVR通过介入导管技术,将人工心脏瓣膜输送至主动脉瓣位置,完成人工瓣膜植入,从而恢复瓣膜功能。介入瓣膜分球囊扩张和自体膨胀两种类型,它们的主要代表产品分别是来自爱德华生命科学公司的Sapien系列产品和美国美敦力公司的CoreValve系统。TAVR的主要输送路径分为经心尖和经股动脉两种。

       既往研究证实,TAVR在高手术风险及不适合进行外科手术治疗的患者中具有良好的临床疗效。近年来,TAVR适应证由无法进行外科手术的重度主动脉瓣狭窄患者拓展到高危重度主动脉瓣狭窄患者,再拓展到中危重度主动脉瓣狭窄患者,并且目前有多项研究显示,TAVR适应证将进一步拓展至低危主动脉瓣狭窄患者。

       2016年ACC(美国心脏病学会)年会公布的PARTNER 2A临床试验(PARTNER系列研究旨在评价比较TAVR与SAVR用于主动脉瓣狭窄患者的疗效)数据显示,TAVR对中低危主动脉瓣狭窄患者具有一定适用性。2017年ACC年会公布的SURTAVI试验数据证明,TAVR在治疗严重主动脉瓣狭窄中危患者时的疗效与外科手术相当,这是第二个证明TAVR可用于中危患者的前瞻性随机试验。此外,2018至2019年,一系列临床试验(如GARY、LRT、NNOTION、EVOLUT等)证明,TAVR治疗低危患者的效果不逊于SAVR。同时,PARTNER 3试验结果也进一步显示了TAVR在治疗效果上的优异性。

       随着TAVR技术的不断成熟及产品的更新换代,未来,TAVR有望取代大部分SAVR,用于对主动脉瓣膜狭窄患者的治疗。

       国内TAVR产品及市场情况

       目前,已上市或正在研发中的主动脉瓣膜产品主要有以下七种:Venus A-Valve、VitaFlow Valve、Taurus One、J-Valve、Core Valve、Lotus Valve和SAPIEN XT Valve。其中,2017年4月获批上市的Venus A-Valve是我国首个拥有完全自主知识产权的TAVR产品,同年5月获批上市的J-Valve是我国首个上市的经心尖途径介入的TAVR产品。

       Venus A-Valve与J-Valve在手术路径上有差异。经股动脉路径是TAVR的首选,但对于存在外周动脉硬化狭窄等严重血管病变的患者而言,应选择经心尖路径。这两款产品在获批适应证上也略有差异,Venus A-Valve获批适用于经心脏团队结合评分系统评估后,认为患有钙化的、重度主动脉瓣狭窄且不适合接受常规外科手术置换瓣膜的患者;J-Valve获批适用于经心脏团队结合评分系统评估后,认为不适合进行外科手术的自体主动脉瓣病变患者,包括主动脉瓣狭窄患者、主动脉瓣关闭不全患者。

       今年3月,2019年中国介入心脏病学大会(以下简称“CIT 2019”)披露了经股动脉的国产TAVR产品的研究进展情况。结合2018年该会议公布的上海微创VitaFlow产品的随访数据,我们可对目前三类国内生产的经股动脉TAVR产品的疗效进行梳理。

       Venus A-Valve治疗重度主动脉瓣狭窄安全性和有效性多中心观察性研究的5年随访结果,由高润霖院士在CIT 2019大会上公布。该试验共入组101例年龄>70岁、NYHA心功能分级(心力衰竭的分级)为Ⅱ级或Ⅱ级以上、预期寿命>12个月、退行性主动脉瓣病变狭窄(包括自体主动脉瓣病变及人工主动脉生物瓣功能严重损害)的患者。试验定于TAVR术后30天、6个月、12个月及2至5年中对患者进行回访。试验结果显示,患者术后1至5年的全因死亡率分别为5.9%、9%、13%、15%和20.8%,12个月和5年严重卒中发生率分别为1%和2%,12个月和5年轻度卒中发生率分别为0%和2%,12个月和5年起搏器植入率分别为18.9%和19.8%。

       沛嘉医疗Taurus One的试验分为单中心预试验和前瞻性、多中心正式试验两步,共入组111例患者(含预试验10例)。入组条件为:年龄≥70岁,超声证实严重主动脉瓣狭窄(最大流速≥4.0m/s,跨瓣压差≥40mmHg,瓣口面积<0.8cm或有效瓣口面积指数<0.58cm/m),主动脉瓣狭窄症状明显,nyha心功能分级≥ⅱ级,经心脏团队评估的sts(美国胸外科医师学会)评分≥8%,估计置入瓣膜后预期寿命超过1年。在入组的111例患者中,仅有1例患者(占比0.9%)出现穿刺部位并发症,术后30天无脑卒中发生,1例患者因其他原因死亡,20例(占比18.0%)患者出院前安装永久起搏器。

        vitaflow治疗不适合进行外科瓣膜置换术且伴有钙化的症状性重度主动脉瓣狭窄患者的前瞻性多中心观察性研究结果,由葛均波院士在cit  2018大会上公开。该研究共入选110例年龄≥70岁、nyha分级≥ⅱ级、预期寿命>12个月、解剖学特点适合进行TAVR治疗、且经心脏团队评估不适合行外科主动脉瓣置换术的重度钙化主动脉瓣狭窄患者(平均跨瓣压≥40 mm Hg、瓣口流速≥4.0 m/s或主动脉瓣面积<1.0 cm)。术后1年的患者全因死亡率为2.7%,卒中、大血管并发症、冠状动脉闭塞发生率分别为4.5%、2.7%和1.8%。术后,患者平均主动脉瓣跨瓣压显著降低并保持稳定,有效瓣口面积显著增加且保持稳定,NYHA分级明显改善(可使97%的患者NYHA分级≤Ⅱ级)。

       与发达国家相比,我国TAVR产品的市场渗透率较低,但庞大的患者存量决定了该领域强大的市场增长潜力。

       根据国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2018》,我国心血管病患病率处于上升阶段,目前患病人数约为2.9亿,心血管病导致的死亡占居民疾病死亡的40%以上,居各类疾病首位。作为我国较常见的心血管疾病之一,心脏瓣膜病的病因构成以风湿性心脏病为主。据统计,2014年我国风湿性心脏病患者有250万人次,约占瓣膜病变的50%左右,预计全国瓣膜病变患者有近500万人。

       从全球心脏瓣膜置换手术情况来看,中国换瓣手术数量仅为6.1万例,TAVR占比仅为0.60%,远低于国际水平15.25%(见图2)。从每百万人口TAVR植入量来看,中国每百万人口TAVR植入量不足1例,远低于欧美等发达国家水平(见图3)。基于当前的市场占有量及潜在需求情况,未来,我国TAVR产品的市场规模将进一步扩大。

    (作者单位:凯盛产业研究院)

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