清华大学医学院院长董晨:PD-1后 下一个肿瘤免疫的热门靶点是?

2019年04月15日 来源:健康界

  今年2月,清华大学董晨教授课题组等在Nature杂志发表论文"Genome-wide Analysis Identifies NR4A1 as A Key Mediator of T Cell Dysfunction",文中报道了录因子NR4A1对于自身免疫疾病和肿瘤免疫起着关键负调控作用,为肿瘤免疫治疗提供了可能的新靶点

  NR4A1的发现意味着什么?用于肿瘤免疫临床治疗需要解决哪些实际问题?免疫治疗的下一个热门在哪?

  对于这一系列关键问题,MED24医学传媒专访了董晨教授,他表示,解决NR4A1用于临床的疗效和安全问题的一个思路是:借助于基因编辑技术可能是一个最简便易行,也毒性稍小的方式

 

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/ NR4A1发现的意义 /

  T细胞是人体适应性免疫系统的主要组成部分, 在感染过程中,对病菌侵入有杀伤作用。但另外一方面,T细胞也对自身的组织有免疫耐受,在慢性感染和肿瘤微环境中, 它们也会失能。因此,对于肿瘤免疫来说,调控T细胞功能的分子机制是关键,但具体分子机制却并不为人所知。

  包括董晨教授团队在内的研究人员,一直在寻找这种控制T细胞免疫耐受的阀门。幸运的是,他们找到了这个分子——NR4A1。

  在研究的过程中发现,NR4A1这个阀门也被肿瘤利用,来抑制T细胞对肿瘤的杀伤力,所以研究人员做了相应的实验,证实了这个分子对于肿瘤免疫是非常重要的,是一个负调控的分子。

NR4A1 表达水平与CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力呈负相关

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/ NR4A1和PD-1之间的关系 /

  PD-1存在于T细胞的胞膜上,肿瘤细胞通过PD-L1使得T细胞的活性降低。董教授研究的结果证明:PD-1的作用原理之一是把NR4A1的表达提高,来减少T细胞的杀伤力。如果把PD-1的通路阻断,NR4A1的表达也下降。

NR4A1表达受PD-1调节

  但同时也发现,其他的分子可以调控NR4A1的表达,比如B7S1。这说明,要使T细胞的活性最大增强,可能不只是把PD-1阻断,其他的通路也需要阻断,或者直接把NR4A1基因的功能抑制

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/  NR4A1的发现如何应用于临床 /

  NR4A1是一个核受体,对于核受体,传统的办法主要是通过小分子,但是核受体家族的基因有多个,所以小分子的顾虑在于,全身其他的细胞都会表达,可能会存在一些毒性问题

  由于细胞治疗的兴起,可以特异的在用于治疗的细胞里,把这个基因通过基因编辑的方法敲除掉,这样可能对人体的副作用比较小

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/  下一个热门在哪 /

  PD-1掀起了肿瘤治疗的革命,那么下一个肿瘤免疫治疗的热门会在哪里?

  对此,董教授认为,目前PD-1的一个挑战在于:它不能解决所有病人的问题,所以还需要通过一系列研究发现PD-1之外的分子,或者是哪些分子可以与PD-1联用。

  同时,还有提高免疫治疗靶向性的问题。也就是说,只选择性针对对肿瘤,而不针对自身的组织,把毒性副作用降低,特异地影响肿瘤的微环境,这些问题可能是下一个肿瘤免疫治疗最终的途径,是我们需要最终攻克的问题。

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