复杂天然产物的简化成药:大自然与人类智慧的结晶

2019年04月10日 来源:CPhI制药在线

  基于天然产物的药物开发一直是药物开发的重中之重。有统计显示,FDA历年批准的临床新药中,超过一半来自天然产物或其衍生物。由天然产物药物,也滋生了天然产物提取分离、全合成、结构修饰、活性评价、临床研究等众多药物开发领域。如果把天然产物本身看作是大自然的鬼斧神工,那么,这些天然产物最后成药则结合了人类的巧工智慧,这些药物都是大自然与人类智慧的结晶。

 

图一 天然产物开发策略

  如图一所示,按照药物的开发策略来看,可将天然产物的药物开发分为两条主线:一是分离提取得到的活性天然产物直接成为先导药物分子,然后通过优化评价进入临床;另一条则是构效关系评价、修饰、简化,或者以天然产物为灵感构建化学分子,并通过生物活性评价获得先导药物分子,然后通过优化评价进入临床。

图二 天然产物简化策略

  当然,天然产物的药物开发中,由于其本身存在的诸多问题,限制了其药物开发,这些问题包括:1.天然含量低,难以保障市场需求;2.结构复杂,全合成、半合成非常困难;3。本身虽然具有治疗活性,但毒副作用大,限制了其使用;4.跨膜渗透、体内药效、药动学数据不佳等。这些问题也正是很多天然产物药物开发的瓶颈所在。

  由此,基于构效关系分析的结构简化在天然产物药物开发中显得尤为重要。简化后的结构往往容易通过全合成、半合成等技术得到,保障了后续市场的需求。如图二所示,根据天然产物作用靶点的知(know)与不知(unknow)可将天然产物的简化设计分为两种:一是在天然产物作用靶点已知的情况下,往往可以根据靶点的特点,对天然产物的结构进行调整,保留天然产物中与靶点的作用部分,剔除不必要的片段结构;二是在天然产物作用靶点未知的情况下,往往需要通过系统的构效关系分析,然后对片段结构进行保留与剔除。如此,在保证药物分子活性、减少药物副作用的前提下,使得药物分子的结构更加简化,易于大量通过合成等手段获得。

图三 吗啡(morphine)结构简化过程

  基于天然产物的简化成药中,吗啡衍生物作为镇痛药物的开发一个典型的例子。如图三所示,吗啡本身是一个复杂的五个稠环结构分子,是一个μ-阿片受体激动剂(Ki=1.8 nM)。在简化研究中,研究人员通过去除E环,得到了新型药物分子levorphanol、Butorphanol;去除C环、E环得到了新型药物分子phenazocine、pentazocine和fluopentazocine;去除B环、C环、E环得到了新型药物分子pethidine、α-prodine和fentanyl;去除B环、C环、D环以及E环得到了Methadone。

  由上可见,结构复杂的吗啡最后通过结构修饰得到了只保留一个环(A环)的药物分子Methadone,也就是我们熟知的镇痛药物美沙酮,该药物分子与吗啡相比,具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点,不但保证了镇痛作用,还大大降低了原有药物成瘾的作用。由此,复杂天然产物简化成药在药物开发中的作用可见一斑。当然,像吗啡这样通过简化策略成药的例子还有很多,并且,随着我们对复杂天然产物简化成药的理解不断深入,未来定还会有越来越多的成功案例,让我们拭目以待。

  参考文献:

  Structural Simplification of Natural Products,Chem. Rev.,2019.

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