肿瘤领域近期研究进展汇总(06.13)

2018年06月13日 来源:药明康德

  1. 疾病风险锐减81%!FDA批准白血病新疗法

  艾伯维(AbbVie)与基因泰克(Genentech)近日宣布,美国FDA已批准重磅药物Venclexta(venetoclax)与Rituxan(rituximab)联合使用,治疗经治的慢性淋巴性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者。

  慢性淋巴性白血病是成人中最为常见的白血病类型,主要病发于血液和骨髓。据估计,美国在2018年将有2万例新发病例,目前它无法得到治愈。小淋巴细胞性淋巴瘤则是一种类似于慢性淋巴性白血病的疾病,但主要病发于淋巴结。对于这两类疾病,患者们尚缺乏有效的治疗方案。

  本次获批的联合疗法有望给患者带来希望。Venclexta是一款选择性的BCL-2抑制剂,抑制在慢性淋巴性白血病中过量表达的BCL-2蛋白。这款蛋白在细胞程序性死亡的过程中起重要作用,而抑制它有望重塑细胞的关键信号通路,让癌细胞自我摧毁。Rituxan则是一款针对CD20的单克隆抗体,能有效对非霍奇金淋巴瘤进行治疗。

  在一项名为MURANO的3期临床试验中,这款联合疗法的治疗潜力得到了验证。该研究招募了389名至少接受过一次治疗的慢性淋巴性白血病患者,并将其分为两组。其中一组接受化疗药物苯达莫司汀(bendamustine)与Rituxan的治疗,另一组则接受Venclexta与Rituxan的治疗。研究表明,相比标准治疗方案,Venclexta与Rituxan的联合治疗能显著减少疾病进展或死亡的风险达81%(HR=0.19;95% CI:0.13-0.28;p<0.0001)。基于这些良好的数据,FDA正式批准其上市。

  2. 辉瑞PARP抑制剂获优先审评,治疗晚期乳腺癌

  辉瑞公司(Pfizer)近日宣布,美国FDA接受了其为talazoparib递交的新药申请(NDA),并授予它优先审评资格。该NDA的提交是基于临床试验EMBRACA的结果。该试验评估了talazoparib与化疗相比,在种系(遗传性)BRCA突变(gBRCAm)的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者中的疗效。与此同时,欧洲药品管理局(EMA)也接受了talazoparib的营销授权申请(MAA)。

  BRCA1和BRCA2是产生参与DNA修复的蛋白质的人类基因。当其发生突变时,DNA修复就可能无法正常进行,会导致某些类型癌症(如乳腺癌)的发生。BRCA突变可以是遗传性(生殖细胞)或自发性(体细胞)。BRCA1和BRCA2突变约占遗传性乳腺癌约25%至30%,和所有乳腺癌5%至10%。据估计,约72%的具有遗传性BRCA1突变的人,和约69%的具有BRCA2突变的人,会在80岁前患上乳腺癌。

  Talazoparib是一款在研每日口服一次的PARP抑制剂。临床前研究表明,talazoparib具有高效力且具有双重作用机制,有潜力通过阻断PARP酶活性,并将PARP捕获在DNA损伤部位,来诱导肿瘤细胞死亡。

  Talazoparib治疗乳腺癌的疗效在临床试验中得到了证实。EMBRACA试验在431例携带遗传性BRCA1/2突变的局部晚期或转移性三阴性(TNBC)或激素受体阳性(ER+)/HER2-患者中,评估了每日一次talazoparib与医生选择的化疗(卡培他滨[capecitibine]、艾日布林[eribulin]、吉西他滨[gemcitabine]或长春瑞滨[vinorelbine])相比的疗效。该研究抵达了其主要终点,证明talazoparib与化疗相比具有更优越的无进展生存期(PFS)。并且PFS获益在预先设定的亚组中一致,包括有脑转移史的患者、曾接受过化疗的患者、TNBC患者和HR+患者。

  3. Gilead TCR疗法有望治疗HPV阳性实体瘤

  日前,Gilead Sciences旗下的Kite公司发布了在研T细胞受体(TCR)疗法治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的早期数据。研究表明,靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。

  HPV感染与几乎所有的宫颈癌之间存在着因果关系,而且它还会导致多种头颈癌和肛门生殖器肿瘤(anogenital malignancies)。HPV-16是这些肿瘤中最常见的HPV类型。目前针对HPV相关肿瘤的治疗方法不但缓解率低,而且患者的缓解期很短。

  TCR疗法是一种激活人体自身免疫系统识别和杀伤特定肿瘤的个体化免疫疗法。它收集患者的T淋巴细胞,然后在这些细胞表面表达靶向特定肿瘤抗原的天然淋巴细胞受体。由HPV导致的上皮癌的肿瘤细胞中会表达叫做E7的蛋白。携带这些肿瘤的患者一旦在接受标准疗法后癌症复发,或对疗法产生抗性,就没有可用疗法能够将他们治愈。

  Kite公司开发的KITE-439有望解决这种状况,它是一种靶向E7蛋白的TCR疗法。在这项仍在进行的临床1期试验中,8位患有转移性HPV-16阳性肿瘤的患者接受了表达E7 TCR的T细胞疗法。这些患者之前已经接受过3到7种全身性癌症疗法。在最初接受TCR细胞疗法的6位患者中,注入的T细胞中90-99%的细胞表面表达E7 TCR,而且表达E7 TCR的T细胞在接受治疗后6周仍然可以在外周血液中被检测到。

  结果显示,在7名可以接受评估的患者中,有3名患者的肿瘤获得部分缓解,2名患者的肿瘤状态稳定。截止到数据发布时,缓解期最长可以达到9个月,获得部分缓解的患者分别为外阴癌、口咽癌和肛门癌患者,其中2名患者曾经接受过抗PD1免疫检查点抑制剂治疗。此外,该研究没有出现限制疗法剂量的毒副作用。

  4. PARP抑制剂制胜晚期前列腺癌,显著延长PFS

  日前,阿斯利康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)公布了其合作开发的新药Lynparza(olaparib)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)的数据。该研究显示,与标准治疗阿比特龙(abiraterone)单药相比,Lynparza联合阿比特龙可以显著改善mCRPC患者的中位放射学无进展生存期(rPFS)。

  前列腺癌是男性第二常见的癌症,2015年全球约有160万新诊断病例,且死亡率很高。前列腺癌的发生往往是由雄激素(androgen)驱动,包括睾酮(testosterone)。在mCRPC里,尽管患者在使用雄激素剥夺疗法(androgen-deprivation therapy)阻断雄性激素的作用,但前列腺癌仍然生长并蔓延至身体的其他部位。大约10-20%的晚期前列腺癌患者会在5年内发展为CRPC,其中至少有84%的患者在诊断出CRPC时已经发生转移。在那些诊断CRPC时未发生转移的男性中,33%的患者可能在2年内发生转移。尽管适合这类患者的治疗在增加,但他们的五年生存率仅为28%。这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。

  Lynparza是种PARP抑制剂,它也是首个有潜力利用DNA损伤应答(DDR)通路缺陷(如BRCA突变),来优先杀死癌细胞的靶向疗法。体外研究显示,Lynparza诱导的细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制,和PARP-DNA复合物形成的增加,从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。

  此次公布的研究Study 08是一项随机、双盲、多中心2期临床试验,比较了Lynparza加阿比特龙联合疗法(n=71)与阿比特龙单一疗法(n=71),在曾接受过治疗的mCRPC患者中的疗效,无论同源重组修复(HRR)突变状态如何。该研究的主要终点是rPFS。次要终点包括到第二次进展或死亡的时间(PFS2)、总生存期(OS)和与健康相关的生活质量。

  结果显示,Lynparza加阿比特龙联合疗法组的中位rPFS为13.8个月,而阿比特龙单一疗法组为8.2个月(HR 0.65;95%CI 0.44-0.97;p=0.034)。中位PFS2分别为23.3个月和18.5个月(HR 0.79;95%CI 0.51-1.21)。中位OS分别为22.7个月和20.9个月(HR 0.91;95%CI 0.60-1.38)。预先指定的探索性亚组分析显示,无论HRR状态如何,患者的rPFS都有所改善。此外,Lynparza加阿比特龙联合疗法的安全性可控,与单用阿比特龙相比,对患者的生活质量没有不利影响。

  5. 总生存期近3年!辉瑞公布潜力一线肺癌新药数据

  日前,辉瑞公司(Pfizer)宣布了其临床试验ARCHER 1050的总体生存期(OS)数据。该研究评估了dacomitinib一线治疗具有EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。

  肺癌是全球癌症死亡的主要原因,其中NSCLC约占肺癌病例的85%,现今仍然难以治疗。大约75%的NSCLC患者确诊时已是晚期,五年存活率仅为5%。EGFR是一种帮助细胞生长和分裂的生长因子受体蛋白,当它发生突变时,可导致癌细胞形成。EGFR突变在全球10%至35%的NSCLC中出现。

  由辉瑞带来的dacomitinib属于第二代EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)。和第一代药物相比,它与EGFR的结合更为有效,因此有望取得更明显的抑制作用,从而抑制肿瘤的生长。

  此次公布的OS数据是ARCHER 1050的第二个终点,这是一项随机、开放标签的3期研究,比较了dacomitinib与gefitinib治疗具有EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。该研究显示,dacomitinib组的中位OS为34.1个月(95%CI:29.5,37.7),相较对照组的26.8个月(95%CI:23.7,32.1),改善超过7个月。在30个月时,dacomitinib组的生存率为56.2%,而对照组为46.3%。亚组分析在大多数基线特征上与主要OS分析一致,包括具有共同亚突变外显子19和21的患者。此外,研究中观察到的使用dacomitinib的不良事件(AEs)与先前试验的结果一致。

 

  参考资料:

  [1] Genentech Announces FDA Approval for Venclexta Plus Rituxan for People With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia

  [2] U.S. FDA and European Medicines Agency Accept Regulatory Submissions for Review of Talazoparib for Metastatic Breast Cancer Patients with an Inherited BRCA Mutation

  [3] Kite’s TCR cell therapy offers promise for HPV-positive solid tumors

  [4] Lynparza in combination with abiraterone delayed disease progression in metastatic castration-resistant prostate cancer

  [5] Dacomitinib Shows More than Seven-Month Improvement in Overall Survival Compared to an Established Therapy in Advanced NSCLC with EGFR-Activating Mutations

 

  原标题:肿瘤领域近期研究进展汇总(第69期)

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