治愈普通感冒的新希望,一种新型的NMT抑制剂

2018年05月17日 来源:CPhI制药在线 作者:潇潇雨

  新型分子IMP-1088(图中黄色部分)阻断了人N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)(图中蓝色部分)。

[图片来源:Imperial College London]

  研究人员已经开发出了一类新的药物分子,可以通过阻止病毒对人体细胞的侵袭来完全阻断引起普通感冒的病毒复制。实验室检测结果表明,新分子可阻止多种病毒在细胞中的复制过程,并且对同一小核糖核酸病毒家族中的许多其他病毒有效,包括脊髓灰质炎病毒和导致口蹄疫的病毒。

  由伦敦帝国理工学院化学系Edward Tate博士领导的团队发表在Nature Chemistry的题为“Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus”的文章中报告了他们最新的研究进展。他们希望在进入临床试验之前,先完成新化合物的临床前体内测试。

  普通感冒给我们大多数人的生活都带来了不便,但是对于患有哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病的患者来说,可能会导致严重的并发症。如果在感染早期就服用这样的药物可能获益匪浅,目前该团队还在开发一种吸入剂,以使药物迅速进入肺部发挥作用。

  引起感冒最常见的是鼻病毒,而许多感冒患者经历的症状相对较轻,可能包括流鼻涕、喉咙痛和轻微发热。鼻病毒感染可导致既有呼吸系统疾病患者的严重并发症,如哮喘、COPD和囊性纤维化。鼻病毒是小核糖核酸病毒科家族的成员,包括脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒和肠道病毒71等病原体。

  现在的普通感冒治疗只能帮助缓解症状,而不是预防或治疗病毒感染。这其中的部分原因是有超过100种不同的鼻病毒变种使得没有一种切实有效的广谱疫苗,还有一部分原因是该病毒能迅速突变产生针对靶向药物的耐药性。

  鼻病毒衣壳的组装依赖于人体内的一种酶的活性,即N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT),其通过肉豆蔻酰化的过程来修饰病毒的一种衣壳蛋白VP0。人类的NMT以两种形式存在,即NMT1和NMT2。先前对脊髓灰质炎病毒的研究表明,NMT是衣壳复制和传染的先决条件。因此,NMT是一种有吸引力的抗病毒药物靶点,其病毒变异的倾向最小,几乎是病毒复制中不变的因素。

  尽管帝国理工学院的研究人员和其他研究小组之前已经合成了NMT抑制剂,但迄今为止,这些分子主要是针对原生动物寄生虫或真菌中的NMT,而且它们只是部分减小了该酶的活性。专门针对人类NMT优化的一系列分子可以极大的改善细胞活性,并可用于探索抑制NMT的抗肝炎病毒的潜力。

  研究人员进行了高通量化合物筛选来确定对人类NMT1(HsNMT1)具有一定活性的化合物,并将其作为研发抑制人类HsNMT1/2酶的有效分子的起点。设计过程利用了片段重建方法,研究人员通过这些方法构建了具有“显着协同抑制效应和互补结合模式”的片段化合物,然后将它们连接在一起以产生最有效的人类NMT 抑制剂,命名为IMP-1088。下图为IMP-1088和IMP-1031的化合物结构,及其体外抑制HsNMT1和HsNMT2的 IC50数据。

  最初的研究证实IMP-1088阻断了人类细胞中的鼻病毒衣壳组装过程。使用IMP-1088及其类似化合物的NMT抑制剂也能阻断人体细胞中感染性小核糖核酸病毒的产生并保护细胞免受病毒诱导的细胞毒性。令人鼓舞的是,IMP-1088表现出对一系列鼻病毒类型以及针对小核糖核酸病毒PV和FMDV的强抗病毒作用。

  IMP-1088还阻断了人类支气管上皮细胞中的病毒复制,甚至在联合给药吸入性皮质类固醇氟替卡松丙酸盐(用于治疗COPD和哮喘患者)期间,IMP-1088的作用也得以维持。在IMP-1088停药后,NMT活性迅速恢复,对细胞活性没有长期影响。

  值得注意的是,即使在感染后3小时服用,IMP-1088也能显著抑制感染性病毒的产生,这表明该化合物在面对活动性感染时仍能保持疗效。

  不过,该化合物还需要进行很多毒理学研究,以确定疗效和新型作用机理的获益是否超过潜在风险。这种药物干预疗法还需要在被感冒病毒感染后尽早的诊断出来,但是目前还没有合适的诊断方法。

  不论如何,人类NMT靶点值得进一步研究,其作为豆蔻酰化依赖型小核糖核酸病毒感染的药物靶点,在治疗RV诱发的哮喘、COPD、囊性纤维化和其他小核糖核酸病变疾病中都有潜在的应用。

 

  参考文献:

  1.Common Cold Blocked from Replicating by Novel Drug Molecule

  2.Fragment-derived inhibitors of human N-myristoyltransferase block capsid assembly and replication of the common cold virus

  3. Common cold cure on horizon after new drug successfully kills multiple strains of the virus

  4. Molecule that acts on human cells might provide hope for 'irresistible' cold cure

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