急性髓性白血病(AML)研发进展一览

2018年02月12日 来源:新浪医药 作者:April Chen

  在过去的四十年里,急性髓性白血病(AML)的标准治疗一直停滞不前,60岁以上AML患者的5年生存率仍然小于10% ,AML药物治疗在经历多年瓶颈期后,2017年终于迎来不少进展。

  2017.06

  Agios的ivosidenib与Vidaza(azacitidine)联合用于R/R IDH1 + AML患者III期试验开始;

  因出现患者死亡,Seattle Genetics终止vadastuximab talirine用于AML一线治疗名为CASCADE的III期试验。

  2017.07

  Pfizer的Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 获FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)支持;

  AbbVie/Roche的Venclexta (venetoclax)与低剂量阿糖胞苷联用于未经诊治的老年AML患者获FDA授予突破性疗

  2017.08

  FDA批准Agios/Celgene的Idhifa (enasidenib) 用于IDH2突变型AML;

  FDA批准Jazz的Vyxeos (liposomal daunorubicin and cytarabine)用于高危AML老年患者;

  Arog的crenolanib与Rydapt (midostaurin) 联合用于FLT3 +AML患者头对头名为PANTHER的关键III期临床试验启动

  2017.09

  FDA批准Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 用于治疗新诊断的CD33 + AML患者;

  欧盟批准Novartis的Rydapt (midostaurin) 用于治疗新诊断的FLT3 + AML患者;

  2017.10

  FDA授予Astellas的gilteritinib 快速审查资格;

  2017.11

  Jazz的Vyxeos ( daunorubicin + cytarabine)复方脂质体注射液)进入欧盟上市快速评审阶段;

  2017.12

  Agios的ivosidenib基于I期试验结果申报上市用于R/R IDH1突变AML;

  Arog的crenolanib用于R/R AML患者获得FDA快速通道;

  2018.01

  Celgene以90亿美元收购JUNO,后者的JTCR016正在进行用于高危复发AML I/II期临床试验。

 

  1、2017年批准的AML新药

  2、Rydapt抢先占据30%的FLT3突变人群

  FDA在2017年4月批准了Rydapt (midostaurin, PKC412) 两个适应症:一是与阿糖孢苷和道诺霉素联合用于25岁以上新诊断 FLT3突变患者,与标准化疗单独用药相比减少死亡风险23%;二是系统性肥大细胞增生症,是目前这一罕见的肥大细胞异常增生的血液疾病的唯一用药,总应答率达21%。

  3、Mylotarg历经波折后又重新上市

  Mylotarg作为FDA批准的首个ADC,在2010年因6mg/m2 与阿糖胞苷联用组和阿糖胞苷对照组相比治疗相关死亡率增加(5% vs 1%)而主动退市,在进行了一系列试验后,也探索剂量降低至更为安全有效的3mg/m2,终于在2017年9月再次被FDA批准与标准化疗联用于新诊断的CD33AML和单药用于难治复发型CD33+AML患者,CD33在80-90%的AML患者中表达,还发现与FLT3-ITD不良预后相关,目前也有研究在进行Mylotarg与化疗药联合用于FLT3-ITD突变型AML,有希望扩展适应症。另一个进展到III期的vadastuximab talirine因出现患者死亡而终止试验,给了Mylotarg更多市场机会。

  4、新基和Agios在Enasidenib合作的双赢

  Enasidenib属于首个小分子口服异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂,由Agios与新基合作开发。异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和2)都能将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸,但在细胞中处于不同位置,IDH1在细胞质中,IDH2在线粒体,这两种突变都使得2-羟戊二酸而不是异柠檬酸的增加,对化疗中细胞压力造成影响。IDH1和2抗体都抑制酶活性,限制细胞压力,通过表观遗传调控AML中未成熟的白血球分化为成熟细胞。

  其实IDH1突变不仅在急性髓系白血病,还常见于弥漫性胶质瘤,软骨肉瘤和肝内胆管癌。另一个与新基合作的非选择性IDH1/2突变抑制剂AG-881能有好的血脑屏障透过性, 目前主要用于中枢神经系统相关癌症研究。

  新基在2015年美国血液病学会年会(ASH2015)上公布了enasidenib治疗复发或难治性AML患者的单臂、I/II期AG221-C-001研究的早期结果。 Enasidenib的批准在两方面得到加速,一是基于早期1/2期临床试验数据,二是被授予快速审批通道,审批时间从10个月缩短到6个月。

  整个IDH2突变在所有AML患者中比例为8%~19%,美国大约有1200 至1500名患者,在enasidenib批准前患者基本是无药可治状态。这是新基和Agios合作的第一个药物,Agios主要是癌症代谢平台,新基主要提供开发和商业资源。Enasidenib和收购JUNO,新基希望在各种血液癌症都能打通关。

Enasidenib临床结果

Agios产品线

  目前的其他公司晚期管线上没有一个同靶点产品,所以Agios和Celgene在短期内不会面临竞争。下一个Agios计划在2018年年底申报上市的是Ivosidenib。

  5、标准化疗终于有了新进展

  标准化疗处方没有变化,Vyxeos是基于JAZZ制药收购Celator制药的技术平台,开发的阿糖孢苷和道诺霉素,经典7+3化疗药的5比1配方脂质体注射液, 用于新确诊的治疗相关性AML(t-AML)和伴骨髓增生异常相关性AML(AML-MRC)III期试验,中位总生存期达到了9.56个月,较对照组的5.95个月有显著提高(HR=0.69; P=0.005)。阿糖胞苷基础的化疗市场将分割一部分给更为安全有效的Vyxeos。

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