调节生物钟蛋白,可以将癌细胞活活饿死

2018年01月12日 来源:奇点原创文章

  前两天有个新研究,说值夜班的女性易得乳腺癌,奇点糕一下子就想到了2017年诺贝尔生理医学奖生物钟。生物钟非常重要,人体宏观上的生物钟管着我们啥时候睡觉啥时候起床,细胞自己也有个小生物钟,管它啥时候吃饭啥时候消化呢!

  当然了,吃饭消化只是奇点糕的一个比喻,实际上,生物钟参与的是细胞的增殖、代谢、对炎症和DNA损伤的反应[1]。有好多研究都证实,这些过程的紊乱与癌症的发生有关[2]。那么反过来想,调节生物钟,是不是可以作为抗癌的一种手段呢?

  本周《自然》杂志刊登了SALK研究所Satchidananda Panda团队的一项最新成果,使用药物激活关键的生物钟蛋白,能够“封杀”多种癌细胞的能量获取途径,让它自己“饿死”[3]。这种抗癌效果对恶性肿瘤和癌前细胞都有,并且不影响正常细胞。在小鼠体内,这种方法对恶性胶质瘤的治疗效果与现行的金标准替莫唑胺一致,更厉害的是没有毒性!

Satchidananda Panda教授

  实验中涉及到的两个生物钟蛋白是核激素受体REV-ERBα和REV-ERBβ。这两种蛋白是掌管细胞能量来源的蛋白,负责脂质的合成和自噬[4]。在一天的24个小时里,有一半的时间REV-ERBs保持着低水平,这时细胞能够获取营养物质;在剩下的时间里呢,REV-ERBs水平升高,对这两个通路进行了阻止,使得细胞不会营养过剩。

  但是健康的细胞该吃吃,该休息休息,癌细胞可不一样。为了快速增殖扩大领地,癌细胞无时无刻不在疯狂“进食”,特别依赖脂肪合成和自噬来生长。与此相对的,癌细胞中也有REV-ERBs,但是它们特别低调,根本无心工作。

  那么激活REV-ERBs是不是能够减缓癌细胞的生长呢?

  Panda教授团队借用了两种已经开发出来的REV-ERBs激活剂,SR9009和SR9011。在培养皿里,他们尝试了一系列癌细胞。比如说T细胞白血病、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤。在每个细胞系里,REV-ERBs激活剂都成功杀死了大部分癌细胞,而且正常细胞完全不受影响。

  这些癌细胞涵盖了HRAS、KRAS、BRAF、PTEN缺失、β-catenin等常见的致癌突变,说明这种治疗方法的抗癌效果是广谱的。这也挺有道理的,毕竟不管是什么癌,都需要大量摄取能量。

左:未经处理的癌细胞

右:REV-ERBs激活剂处理后癌细胞显著减少,绿色荧光显示细胞正在凋亡

  从致癌突变到真的癌变是一个渐进的过程,那些已经突变了、但是并没有疯狂增殖的细胞我们就叫它癌前细胞。这种细胞也是依赖自噬获取能源的。研究者发现,REV-ERBs激活剂对癌前细胞依旧有效。这意味着REV-ERBs激动剂不光能干掉在发展的癌细胞,还能够抑制癌细胞的“萌芽”,把它们扼杀在摇篮里。

  这种令奇点糕激动的效果,居然真的是靠“饿”癌细胞实现的!

  癌细胞的生长高度依赖脂肪的合成,这个过程中有两个十分关键的酶,脂肪酸合成酶(FAS)和硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD1)。现在有一些治疗癌症的药物就是通过抑制FAS和SCD1实现的[5]。而REV-ERBs激活剂的使用恰恰减少了这两种酶的表达。

  癌细胞着急发展,需要的能量太多了,光靠合成脂肪还不够,癌细胞要依靠自噬来“回收”一些营养物质才能度日,正常细胞不饿到弹尽粮绝是不会这么干的[6]。所以也有一种思路是通过抑制自噬来治疗癌症。但是现在普遍使用的自噬抑制剂氯喹,这个副作用实在是太大啦,临床上根本没法用[7]。

  不过自噬呢,恰恰好也受生物钟控制,管理它的就是REV-ERBα[8]。研究者检测了使用REV-ERBs激活剂时的自噬水平,发现标志物LC3B有所降低,自噬小体也减少了,一系列与自噬相关的基因都下调了,可见自噬过程确实被抑制了。

  进一步研究发现,能量不足启动了癌细胞的凋亡程序,确确实实地让它自己饿死了。

  哎,一说凋亡,关键的凋亡蛋白p53,在近半癌症中都是缺失的,这会不会对REV-ERBs激活剂的治疗效果有影响呢?

  结果令人兴奋,REV-ERBs激活剂诱导的凋亡与p53诱导的凋亡是两套独立的程序,也就是说REV-ERBs激活剂作用不受p53影响。

  这么看来,REV-ERBs激活剂真是一种很厉害的抗癌药物啊!赶紧请小鼠来试一试!

  在癌种上,研究者选择了恶性胶质瘤(是的,REV-ERBs激活剂还能穿过血脑屏障,令人感动到流泪)。稳妥起见,研究者做了两组实验,分别给小鼠注射了鼠源的癌细胞和人源的癌细胞。

  令人大喜过望的是,两组小鼠都效果良好,恶性胶质瘤的发展被明显抑制,生存期延长,治疗效果甚至能与目前的金标准替莫唑胺持平!而且替莫唑胺还有副作用呢~

小鼠脑部肿瘤(下)显著缩小

小鼠生存期(绿)显著延长

  高选择性、低毒性、还广谱抗癌!硬要给REV-ERBs激活剂挑一个副作用的话,奇点糕觉得可能是……减肥?

  REV-ERBs激活剂专利持有者在2012年发了一篇《nature》,主要是阐释了REV-ERBs激活剂在能量代谢方面的影响[9]。嗯,吃胖的小鼠用了REV-ERBs激活剂都瘦了……

  正如参与了本实验的Inder Verma教授所说能量代谢是“活细胞所需要的基本要素”,“通过影响REV-ERBs,我们接触到了细胞生长与增殖的核心,而且还有很多类似的方法来达到同样的效果。”[10]

  Verma教授准备继续研究REV-ERBs激活剂对新陈代谢的影响,看看它是否会影响肠道菌群的代谢。Panda教授则要去寻找更多的生物钟蛋白来治疗癌症。

  真期待!

 

  参考资料:

  [1]Fu, L. & Lee, C. C. The circadian clock: pacemaker and tumour suppressor.Nat. Rev. Cancer 3, 350–361 (2003).

  [2]Yu, E. A. & Weaver, D. R. Disrupting the circadian clock: gene-specifc effects on aging, cancer, and other phenotypes. Aging 3, 479–493 (2011).

  [3] https://www.nature.com/articles/nature25170

  [4] Bugge, A. et al. REV-ERBα and REV-ERBβ coordinately protect the circadian clock and normal metabolic function. Genes Dev. 26, 657–667 (2012).

  [5]Currie, E., Schulze, A., Zechner, R., Walther, T. C. & Farese, R. V. Jr. Cellular fatty acid metabolism and cancer. Cell Metab. 18, 153–161 (2013).

  [6]White, E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer.Nat. Rev. Cancer 12, 401–410 (2012).

  [7]Rubinsztein, D. C., Codogno, P. & Levine, B. Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 11,709–730 (2012).

  [8]Woldt, E. et al. REV-ERB-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. Nat. Med. 19, 1039–1046(2013).

  [9] https://www.nature.com/articles/nature11030

  [10]https://www.salk.edu/news-release/salk-scientists-curb-growth-cancer-cells-blocking-access-key-nutrients/

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