默沙东新型HIV药物Doravirine在美进入正式审查

2018年01月11日 来源:新浪医药

  美国制药巨头默沙东(Merck & Co)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理新型HIV药物doravirine(MK-1439,DOR)的2份新药申请(NDA)。DOR是一种实验性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),目前正在多个临床研究中进行开发,用于HIV-1成人感染者的治疗。这2份NDA中,其中一份申请将DOR作为一种每日一次的单一片剂,联合其他抗逆转录病毒药物,为患者提供一种量身定制的完整治疗方案;另一份申请将DOR与拉米夫定(3TC)和替诺福韦酯(TDF)组成的固定剂量组合单一片剂(DOR/3TC/TDF),作为一种每日一次的完整治疗方案。FDA已指定这2份NDA的处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2018年10月23日。

  默沙东研究实验室全球临床开发副总裁George Hanna博士表示,自从HIV流行以来,默沙东一直致力于研究和满足HIV群体的需求。DOR是该公司开发出的一种新的HIV药物,将为患者提供一种有意义的新治疗选择,解决该领域存在的未满足医疗需求。

  DOR两份NDA的提交,是基于2项正在开展的III期临床研究(DRIVE-FORWARD,DRIVE-AHEAD)的数据。这2个研究分别评估了DOR分别联合2种背景NRTI组合的完整治疗方案以及DOR/3TC/TDF固定剂量组合单一片剂完整治疗方案的疗效和安全性。除了这些研究之外,默沙东正在开展另一项III期临床研究DRIVE-SHIFT,在接受其他抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制的HIV-1成人感染者中,评估转向DOR/3TC/TDF方案的疗效和安全性。

  DRIVE-FORWARD:DOR单片联合背景NRTI疗效强劲,血脂参数更优

  DRIVE-FORWARD(NCT02275780)是一项多中心、双盲、随机、非劣效性研究,在769例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗(初治)HIV-1成人感染者中开展。入组该研究的患者在治疗前的HIV-1 RNA≥1000拷贝/毫升,研究中,这些患者以1:1的比例随机接受DOR(100mg剂量,每日一次),或利托那韦(ritonavir)增效的达芦那韦(darunavir)(DRV+r,800mg+100mg,每日一次),各组同时接受研究者所选择的2种常用NRTI背景方案(TDF/FTC或ABC/3TC,每日一次),治疗直至96周。该研究的主要终点是治疗第48周时实现HIV RNA<50拷贝/毫升的患者比例,预先定义的非劣效性边界值为10%。次要终点包括DOR和DRV+r对空腹血脂的影响、CD4+T细胞计数从基线的变化,耐受性。

  研究结果显示:(1)769例受试者中有766例接受了研究药物(每个治疗组383例)并纳入了疗效和安全性分析(平均年龄35.2岁,84%男性,73%白人,87%接受TDF/FTC)。在治疗第48周,DOR治疗组实现HIV-1 RNA<50拷贝/毫升的患者比例为83.8%(n=321/383),DRV+r治疗组为79.9%(n=306/383,差异=3.9%,95%CI[-1.6,9.4]),数据达到了非劣效性标准。(2)在基线HIV-1 RNA>100000拷贝/毫升的亚组中,治疗第48周时,DOR治疗组和DRV+r治疗组实现HIV-1 RNA<50拷贝/毫升的患者比例分别为81.0%(n=64/79)和76.4%(n=55/72)。(3)主要安全性终点方面,不良事件发生率(总体、严重、药物相关、治疗停药)在DOR治疗组和DRV+r治疗组相似,最常见的药物相关不良事件(>5%)为腹泻(5.5% vs 12.8%)、恶心(6.5% vs 7.6%)和头痛(6.0% vs 2.6%)。(4)次要终点方面,DOR治疗组空腹LDL-C和non-HDL-C水平相对基线降低(分别为:-4.5mg/dL和-5.3mg/dL),DRV+r治疗组空腹LDL-C和非-HDL-C水平相对基线均表现升高(分别为:+9.9mg/dL,+13.8mg/dL),数据具有统计学显著差异(空腹LDL-C:差异=-14.6mg/dL,95%CI[-18.2,-11.1],p<0.0001;空腹non-HDL-C:差异=-19.3,95%CI[-23.3,-15.4],p<0.0001)。

  该研究证实:在初治HIV-1成人群体中,与2种常用背景NRTI方案联合用药时,在治疗第48周,DOR表现出了强劲的疗效,与DRV+r相比具有非劣效性,并与基线HIV-1 RNA水平无关。安全性方面,DOR的安全性和耐受性良好,与DRV+r相比具有更优越的血脂参数属性。

  DRIVE-AHEAD:DOR/3TC/TDF复方单片疗效强劲,神经精神安全性更好,血脂参数更优

  DRIVE-AHEAD(NCT02403674)是一项多中心、随机、双盲、非劣效性研究,在734例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗(初治)HIV-1成人感染者中开展,评估了每日一次固定剂量组合单一片剂DOR/3TC/TDF(100mg/300mg/300mg)相对于每日一次固定剂量组合单一片剂EFV/FTC/TDF(600mg/200mg/300mg)的疗效和安全性。入组该研究的患者在治疗前的HIV-1 RNA≥1000拷贝/毫升,研究中,这些患者以1:1的比例随机接受DOR/3TC/TDF或EFV/FTC/TDF治疗直至96周,随机化分组通过HIV-1 RNA水平(≤/>100000拷贝/毫升)和乙肝/丙肝共感染(是/否)进行分级。研究的主要疗效终点是治疗第48周时HIV RNA<50拷贝/毫升的患者比例,预先定义的非劣效性边界值为10%。主要安全终点是治疗48周期间发生下述神经精神不良事件的患者比例:头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变。次要终点包括:DOR/3TC/TDF和EFV/FTC/TDF对空腹血脂的影响、CD4+T细胞计数从基线的变化,耐受性。

  研究结果如下所示:(1)734例受试者中有728例接受了研究药物(每个治疗组364例)并纳入了分析(平均年龄33岁,85%男性,48%白人)。在治疗第48周,DOR/3TC/TDF治疗组实现HIV-1 RNA<50拷贝/毫升的患者比例为84.3%,FEV/FTC/TDF治疗组为80.8%(差异=3.5%,95%CI[-2.0,9.0])。(2)主要安全性终点方面,DOR/3TC/TDF治疗组头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变发生率比EFV/FTC/TDF治疗组低(分别为:8.8% vs 37.1%[p<0.001],12.1% vs 25.5%[p<0.001],4.4% vs 8.2%[p=0.033])。(3)次要终点方面,DOR/3TC/TDF治疗组空腹LDL-C和non-HDL-C水平相对基线降低(分别为:-1.6mg/dL和-3.0mg/dL),EFV/FTC/TDF治疗组空腹LDL-C和非-HDL-C水平相对基线均表现升高(分别为:+0.7mg/dL,+13.3mg/dL),数据具有统计学显著差异(空腹LDL-C:差异=-10.0mg/dL,95%CI[-13.5,-6.5],p<0.0001;空腹non-HDL-C:差异=-17.0,95%CI[-20.9,-13.2],p<0.0001)。

  该研究证实:在初治HIV-1成人群体中,在治疗第48周,DOR/3TC/TDF单一片剂方案与EFV/FTC/TDF单一片剂方案在疗效方面具有非劣效性和相似性,并与基线HIV-1 RNA水平无关。DOR/3TC/TDF方案的安全性和耐受性良好,神经精神事件明显少于EFV/FTC/TDF方案,同时具有更好的血脂参数。(新浪医药编译/newborn)

 

  文章参考来源:FDA Accepts New Drug Applications for Merck’s Doravirine, the Company’s Investigational Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI), for Treatment of HIV-1 Infection

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