小分子药物未来有机会成新一代癌症治疗药物

2017年11月13日 来源:科技新报

    最近英国剑桥大学(University of Cambridge)的分子免疫学教授 Christopher E. Rudd 博士,运用“小分子药物”成功恢复 T 细胞对抗肿瘤的能力,未来有机会发展成新一代癌症治疗药物。


 
  癌症“免疫治疗”已成功治愈许多癌症病患,甚至对癌症末期病患也有效,但高昂费用为其隐忧。免疫系统是人体对抗外来病菌、修复受损组织及消灭癌化细胞的关键。然而为了防范免疫系统过度执行“勤务”反而对身体造成伤害,也要有一套适度抑制活性的调控机制。例如当 T 细胞活化时,表面的 PD-1 蛋白量会增加,并负责传递抑制活性的讯息,形成一种“反向回馈”机制。
 


  癌细胞为了在病患体内持续发展坐大,演变出各种千奇百怪的伎俩以规避免疫系统的监控。其中之一是产生大量讯息蛋白(PD-L1),此蛋白可触发 T 细胞表面的 PD-1,启动抑制 T 细胞活性的讯号瘫痪免疫系统,使癌细胞不再受 T 细胞箝制。现行的癌症“免疫检查点抑制疗法”(immune checkpoint blockade)即是以 PD-1 抗体阻断 PD-L1 对 PD-1 的作用,进而使免疫系统重新“苏醒”恢复消灭癌细胞的能力。
 


  先前 Rudd 博士研究团队就已发现,T 细胞的肝醣合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是促进 PD-1 蛋白表现的“发动机”。基于此发现,最近他进一步尝试,是否抑制 T 细胞的 GSK-3 活性就可降低 PD-1 表现而使 T 细胞免于被癌细胞“迷惑”,最终使免疫系统恢复对癌细胞的攻击性,有效控制肿瘤生长。
 


  首先,研究团队于小鼠实验测试 GSK-3 的小分子抑制剂 SB415286 对黑色素细胞瘤肿瘤生长的影响。结果显示给予小鼠该抑制剂能有效抑制约 55% 肿瘤生长,与现行 PD-1 抗体的效果(抑制 50%)相当。他们也证实小鼠体内肿瘤的 T 细胞所表现的 PD-1 蛋白确实因 SB415286 减少了,且毒杀癌细胞的能力也增加了。
 


  为了证明 SB415286 对人类 T 细胞也有效,研究人员由受试者的血液分离出 T 细胞,再测试该药物对 PD-1 表现的影响。结果显示,该药物作用对人类 T 细胞也有效!该团队也测试 SB415286 对另一种癌症──淋巴癌,于小鼠体内生长的影响。结果发现,该药物甚至有机会促使小鼠体内癌细胞完全被清除,效果十分卓著!本次发现已于今年 10 月刊登于《癌症研究》(Cancer Research)期刊网站。
 

 
  Rudd 博士认为,现行癌症免疫疗法(如 PD-1 抗体)虽然已在许多癌症病患身上展现优异疗效,但价格昂贵且副作用也不少。当然 GSK-3 小分子抑制药物也可能有副作用,但在他们进行本次研究的两年多期间,并未观察到小鼠有免疫系统异常的征兆。此外许多 GSK-3 相关药物专利保护即将到期,因此未来有机会发展出让更多病患负担得起的癌症免疫治疗药物。

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