传统维吾尔草药对炎症性肠病作用机制的研究进展

2017年06月19日 来源:中草药杂志社

炎症性肠病(inflammation bowel diseases,IBD),包括克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),是一种常见的胃肠道疾病,临床表现为腹泻、腹痛、血便、贫血及体质量减轻[1]。据报道,2013年中国IBD发病率高居亚洲首位,为3.44/10万,其中,UC患者约为CD患者的2倍[2]。目前,IBD的病因及发病机制尚不明确,通常认为是由环境因素、遗传因素、免疫因素[3]引起的。IBD的治疗药物包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、环孢霉素及生物制剂单克隆抗体,但难以治愈IBD[1]。IBD患者通常需要长期且充分地控制疾病[4],研究表明,IBD病情不易控制,其风险通常为不可逆的消极后果甚至死亡[5-7]。此外,IBD药物治疗会带来不良反应,而与治疗相关的风险会导致IBD病人依从性差[8]。作为常见多发疾病,从传统医学中寻找抗IBD的药物或有效成分无疑具有重要意义。

维吾尔医学历史悠久,是继承中国新疆古代人民和后来移居新疆的维吾尔族人民在长期的生产和生活实践中与各类疾病作斗争的过程中形成的科学的积累和总结。维吾尔医学理论认为,结肠炎是由复杂混合性异常体液在结肠黏膜毛细血管内产生特异性的或者非特异性反应引起的,临床常采用以消除异常体液、增强免疫能力、止血、促进溃疡愈合和促进肠黏膜再生、助消化和抗菌为目的的治疗。本文通过文献检索分析和走访维吾尔医临床医师,筛选出了具有抗IBD作用的10味维药材,对其抗IBD的药理作用、作用机制研究进展进行了系统综述,为后续探索维吾尔药抗IBD的作用机制提供参考。

1、IBD发病机制的相关因素

1.1、免疫系统

关于IBD的发病机制,有人认为是肠黏膜免疫系统对包括“正常”肠道菌群在内的肠道黏膜抗原的异常调节所致。有研究指出,IBD患者存在先天性和获得性免疫异常应答[9],免疫系统的调节因子如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤细胞均发生变化。而IBD患者的异常黏膜Th细胞和细胞因子如白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6β、IL-12β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和γ干扰素(IFN-γ)有较高表达[10]。

1.2、氧化应激

氧化应激因其在炎症过程中活性氧分子(ROM)的损伤作用成为IBD的潜在病因和触发因子[11]。与健康人相比,IBD患者的分子氧化速度会加快[12]。研究表明,IBD患者的抗氧化能力下降而活性氧分子数量增加[13]。

1.3、微生物

胃肠道内微生物浓度升高是IBD发病的机制之一。通常,非致病肠道细菌可以引发慢性肠炎、免疫调节异常、细菌清除或黏膜功能障碍的宿主易感IBD。IBD患者的肠道菌丛浓度比正常人的高,并且随疾病严重程度肠道菌丛浓度日益增加[14-15]。

1.4、核转录因子-κB(NF-κB )

NF-κB属于结构相关真核转录因子家族,这个家族可促进超过150个基因的表达,如细胞因子、酶、细胞黏附分子等的表达,其中大部分在炎症和细胞凋亡上发挥了重要作用。NF-κB可以通过协调各种炎症基因之间的活化过程加速炎症进程,是炎症性疾病的一个放大的延续机制[16]。IBD患者病变结肠黏膜组织内NF-κB表达水平显著增高,并与其病情活动性和严重性相关[17]。IL-10可以通过抑制NF-κB抑制因子α(IκBα)活性来抑制NF-κB的活性[18],有研究发现,IL-10对IBD有显著的抗炎作用[19]。因此,抑制NF-κB活性作用可以作为治疗IBD的一个途径[12]。

1.5、一氧化氮(NO)

NO是由NO合酶(NOS)合成的短寿分子,产生于精氨酸和氧气转化为瓜氨酸和NO的过程中。NOS有3种亚型:神经元型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)和内皮型NOS(eNOS)。3个证据表明iNOS在炎症过程中起决定作用。首先,NO是由iNOS相关的2种cNOS亚型产生,加快NO亚硝化、氧化损伤和增加炎症因子会导致炎症[12];其次,iNOS的表达模式与炎症相关;第三,抑制iNOS会减轻炎症[20]。有证据表明IBD与iNOS过度产生NO有关[20]。IBD患者体内肠道及唾液中的NO量均增加[21]。这表明抑制iNOS也可减弱葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎[22]。

1.6、环氧合酶-2(COX-2 )

COX-2是由转化的结肠细胞系对包括IL-1和TNF-α在内的促炎细胞因子的曝露引起的[14],通常不会响应早期炎症基因表达,但是可以诱导炎症部位响应炎症刺激,这些刺激是由炎症细胞产生的,包括IL-1a/b、IFN-g和TNF-α[23],因此,它是IBD中与炎症相关因子前列腺素合成有关的另外一种因素,COX-2选择性抑制剂如塞来昔布是一种对IBD有效的药物[24]。

1.7、白三烯B4(LB4 )

LB4是花生四烯酸的代谢物,是一种强效促炎调节因子,在某些炎症疾病如风湿关节炎、哮喘、牛皮癣和IBD中扮演着重要角色[25]。在IBD患者体内可观察到LB4过度产生,因此,抑制LB4可减轻炎症,改善IBD[14]。

2、维吾尔药对IBD的作用机制

2.1、黄诃子皮(色日合 艾里勒破斯提)

黄诃子皮为使君子科植物诃子TerminaliachebulaRetz. 的成熟干燥果皮,含有多酚、氨基酸等成分,具有免疫调节、抗菌、抗氧化、抗炎[26]作用。研究发现,醋酸诱导的小鼠结肠炎模型结肠黏膜损伤,会导致髓过氧化物酶(MPO)水平升高,MPO可活化嗜中性粒细胞,从而使前炎症因子和活性氧水平升高;此外,结肠黏膜损伤亦会使得NO水平升高,从而导致活性氧水平升高,炎症发生[27]。黄诃子也可显著降低结肠炎小鼠的脂质过氧化物(LPO)和NO水平,增加与抗氧化作用相关的超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平;在对肠道微生物的敏感方面,革兰阴性肠道细菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、福氏志贺菌对低浓度的黄诃子提取物具有更高的敏感性[28]。

2.2、龙葵果(依提欧祖蜜)

龙葵果为茄科植物龙葵SolanumnigrumL. 的近成熟果实。龙葵含有黄酮、多酚、皂苷类等物质,具有抗氧化、抗炎、损伤修复作用[29]。龙葵果实提取物龙葵糖蛋白通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)来减弱NF-κB和AP-1的活性,下调COX-2和NO的表达,从而起到抑制IBD的作用,其抑制IBD的作用具有剂量依赖性[30]。

2.3、没食子(莫扎)

没食子为蜂科昆虫没食子蜂幼虫寄生于壳斗科植物没食子树QuercusinfectoriaOliv. 幼枝上形成的干燥虫瘿。没食子富含多酚类物质,具有抗氧化、损伤修复、抗炎及抗菌作用[31]。没食子通过减少MPO的分泌和下调LPO减轻炎症损伤,并通过清除自由基增强抗氧化酶活性从而增强结肠组织的抗氧化活性[32]。传统维吾尔药中有一剂药西帕依溃结安,其主要成分为没食子[33]。研究表明,溃结安可减少结肠黏膜内NF-κB、IL-1β和转化生长因子-β1(TGF-β1)的量,并减弱Toll样受体2(TLR2)的表达。此外,西帕依溃结安还可改善促炎症因子与抑制炎症因子之间的不平衡,恢复结肠上皮细胞,修复损伤部位[34]。

2.4、肉桂(克林达日其尼)

肉桂为樟科植物桂树CinnamomumcassiaPresl. 的老树皮。肉桂中主要成分为鞣质,具有抗炎、损伤修复、抗氧化等作用[35]。肉桂提取物对结肠炎小鼠进行治疗后,可有效改善小鼠结肠组织损伤、免疫细胞浸润及炎症程度,这些作用是通过抑制巨噬细胞炎性蛋白-2(MIP-2)、TNF、IFN-γ和趋化因子CCL2、CCL3、CCL4及IL-1β、MC-CPA、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和MCP-4的表达上调实现的,但是并不能抑制紧密连接蛋白的表达[36]。

2.5、石榴

石榴来源于石榴科植物石榴PunicagranatumL. 的果实,包括酸石榴(曲其曼阿那尔)和甜石榴(塔提里克阿那尔),其种子(石榴子/阿那尔 欧如合)、果皮(石榴皮/阿那尔 破斯提)、花(石榴花/阿那尔 古丽)、根皮(阿那尔 衣力提孜破斯提)均可入药。石榴富含花青素及鞣质,鞣质在肠道菌群作用下分解成尿石素A,尿石素A具有诱导线粒体自噬、对抗肌肉退化和抗衰老作用[37]。

石榴提取物可有效缓解大鼠结肠黏膜下层水肿症状,消除单核细胞炎症浸润[38]。组胺是肥大细胞产生的血管胺,其释放可导致肥大细胞的衰亡,石榴可稳定肥大细胞并阻止其衰亡,这可能是其抗溃疡的作用机制之一[39]。石榴及富含鞣花酸的石榴食物均可快速减轻COX-2和iNOS的超表达,减少MAPKs二异丙基蛋白激酶并阻止细胞核内NF-κB转录,使得MPO活性和TNF-α水平显著降低[40]。

鞣花酸是石榴中对IBD有治疗作用的一种重要的化合物。在IBD中,活化的中性粒细胞和巨噬细胞是结肠炎活动性病变的主要因子,可在炎症部位诱导NOS产生大量NO,NO与氧自由基迅速反应产生各种细胞毒素氮氧化物诱导脂质过氧化和氧化应激反应,通过清除自由基抑制氧化硝酸盐达到治疗结肠炎的目的[41]。在抗炎方面,鞣花酸可以作用于NF-κB通路并抑制其作用,从而减少炎症因子COX-2、iNOS、TNF-α和IL-6的表达[42]。此外,鞣花酸还可以抑制IκBα衰亡,阻止p38 MAPK激酶、JNK和ERK1/2 MAPKs磷酸化,上述作用均表明鞣花酸可能会对结肠炎有效[43]。

石榴酸主要存在于石榴籽中。其作用靶点为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR),通过PPARγ和PPARδ在黏膜和上皮细胞的表达,抑制TNF-α和MCP-1的产生,对炎症性肠病起抑制作用[44]。另外,石榴酸可以靶向p38 MAPK激酶/丝氨酸345-p47 phox-axis和MPO释放抑制TNF-α诱导的NSDPH氧化酶,产生抗炎活性[45]。

2.6、相思子(艾努德地克)

相思子为豆科植物相思子AbrusprecatoriusL. 的种子,主要含有皂苷、黄酮、萜类及多酚类物质,具有抗氧化、抗炎、抗溃疡作用[46]。其水提取物可以抑制活性氧的生成,实验结果表明,结肠炎小鼠经相思子提取物处理后,结肠损伤组织学评分(CMDI)下降,丙二醛(MDA)减少,NO、SOD、GSH、CAT活性升高,从而对结肠起到保护作用[47]。

2.7、洋橄榄油

洋橄榄油为木犀科植物洋橄榄OleaeuropaeaL. 成熟果实的脂肪油,含有挥发性化合物、多酚等,具有抗炎、抗氧化及抗癌作用[48-49],多酚成分可显著改善结肠炎小鼠的炎症症状。实验结果表明橄榄油对结肠炎小鼠具有保护作用。通过上调PPARγ和抑制细胞NF-κB、p38 MAPK信号通路,降低MCP-1、TNF-α、COX-2和iNOS表达,从而降低疾病活动指数(DAI),减少组织损伤[50]。

羟基酪醇是橄榄油中一种重要的化学成分,具有抗微生物、抗氧化、抗炎作用[48,51]。结肠炎动物实验表明,羟基酪醇醋酸盐(HTy-Ac)对结肠炎小鼠有显著的保护作用,可下调JNK磷酸化及降低p65水平,减少MPO、COX-2和iNOS的蛋白质表达,改善组织损伤,降低DAI指数[52]。另外,橄榄油、橄榄油与羟基酪醇的混合物2组进行对比实验,发现羟基酪醇与橄榄油的混合物组对结肠炎的保护作用更显著,通过p38 MAPK通路下调细胞因子水平和COX-2、iNOS的量[53]。

2.8、苹果(阿里嘛)

苹果为蔷薇科植物苹果MaluspumilaMill. 的成熟果实,富含黄酮类、维生素C、原花青素等成分,具有损伤修复、抗炎、抗氧化、免疫调节作用[54-55]。苹果多酚提取物可显著改善结肠损伤,降低结肠组织内COX-2、TNF-α和钙蛋白酶活性,加快组织型转谷氨酰胺酶(tTG)超表达,使钙蛋白酶与tTG平衡,并通过抑制钙蛋白酶加快纤维原细胞层的修复[56]。此外,还有苹果多酚提取物对T细胞作用机制的研究,苹果低聚物多酚可通过白血球的活化作用使TCRα / 小鼠的炎症得到缓解,从而使促炎症细胞因子增多;而这种促炎作用在正常小鼠内可被T细胞调节,通过TCRαβ细胞抑制结肠内CXC趋化因子受体3(CXCR3)的表达,因此对结肠炎小鼠产生保护作用[57]。口服苹果原花青素提取物可增加结肠炎小鼠TCRγδ细胞和上皮淋巴球内TCRαβ-CD8α的比例,抑制上皮淋巴球内IFN-γ的合成,从而对结肠炎小鼠起到保护作用[54]。

2.9、葡萄

葡萄为葡萄科植物葡萄VitisviniferaL. 的干燥果实,包括无核葡萄(欧如合斯孜欧祖蜜)、马奶子葡萄(萨依瓦欧祖蜜)、琐琐葡萄(混切欧祖蜜)等多个栽培品种,葡萄中含有黄酮类、多酚类、原花青素等化合物,具有抗氧化、抗炎、抗菌作用[58]。葡萄提取物可显著减少促炎症因子TNF-α的增加,调整iNOS表达[59],宏观表现为减小结肠炎小鼠的回肠绒毛高度和黏膜厚度并减轻组织损伤程度,但是对结肠隐窝没有显著的抑制作用[60]。

白藜芦醇是葡萄抗IBD的有效成分之一,在实验性结肠炎小鼠实验中,白藜芦醇可抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1),恢复黏膜NO水平,抑制白细胞的黏附从而减少白细胞的黏连[61];并可下调与炎症应答和损伤有关的COX-2的表达,而对COX-1的表达不会产生影响,抑制前列腺素D2(PGD2)的合成并抑制前列腺素E2(PGE2);此外,白藜芦醇也会加速实验性结肠炎小鼠结肠细胞凋亡[62]。另外,白藜芦醇调节CD3+T细胞表达TNF-α和IFN-γ,并下调p53和p53-二氧磷酸-丝氨酸,对IBD表现出显著的保护作用[59]。

原花青素是一种浓缩鞣质,可消除肠道炎症应答某些介质如中性粒细胞浸润、氧自由基、IL-1β、IL-2和IL-4,促进结肠损伤组织的修复[63]。另外,原花青素可以消除自由基产生,减少内生性抗氧化酶的衰亡,抵制GSH的缺陷[64]。

2.10、藏红花(再法尔)

藏红花为鸢尾科植物番红花CrocussativusL. 花柱的上部及柱头。藏花酸是藏红花中的一种重要成分,具有抗氧化、抗炎作用[65]。实验发现,藏花酸对结肠炎小鼠有显著的保护作用,其作用机制为下调促炎症因子Th1的应答,导致iNOS的抑制和中性粒细胞增殖减少,减少脂质过氧化和组织损伤[66]。

3、结语

3.1、10种维药主要通过抗炎和抗氧化作用抗IBD

维吾尔医学中有各种用于治疗IBD的药物,研究均表明它们或其所含的某种成分可减轻啮齿动物模型的结肠炎症状。目前,维药抗IBD的作用研究主要集中在抗炎和抗氧化。抗炎作用方面,石榴等维药可抑制TNF、NF-κB通路,苹果等维药也可抑制炎症因子、催产素通路表达,橄榄油等维药也可抑制PPARγ、MAPK通路在免疫反应中的应答实现抗IBD作用。抗氧化作用方面,黄诃子等维药主要是通过抑制NO、MPO以及减少自由基产生实现抗IBD作用(表1、2)。维药通过上述机制实现促进溃疡愈合和肠黏膜再生、消除异常体液、增强免疫能力、止血、助消化和抗微生物的目的。

3.2、维药的毒性作用鲜有报道

目前的研究中,仅有文献表明ip苹果多酚≥3 mg/kg时会有毒性作用产生且对DSS诱导的IBD小鼠无保护作用,小鼠表现为体质量快速减轻,体温下降[57]。而口服苹果多酚对IBD小鼠无毒性作用,可能是由于肠道调节口服苹果多酚的摄入量,防止血药浓度达到毒性水平[67]。其他植物对IBD的毒性作用未见报道。

3.3、部分药材的部分通路值得研究,LB4的研究工作尚待开展

维吾尔草药抗IBD作用中,10种植物的研究均涉及抗炎和抗氧化作用,其余活性如损伤修复、免疫调节等仅部分植物有所涉及。尚未研究维药通过抑制LB4实现抗IBD作用(表2),现有研究表明,在IBD患者体内可观察到LB4过度产生,抑制LB4可减轻炎症改善IBD。

参考文献(略)

此文摘自:秦惠玉,马尚智,于 玮,龙 飞,陈海君,陈 文,田 星,韩 博.传统维吾尔草药对炎症性肠病作用机制的研究进展 [J]. 中草药, 2017, 48(11):2327-2334.

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