治疗多类型脊髓性肌萎缩症 诺华公布Zolgensma多项积极数据

2019年05月08日 来源:新浪医药

  2019年美国神经病学会(AAN)年会于5月4日-10日在美国费城举行。此次会议上,诺华旗下基因治疗公司AveXis公布了备受业界关注的基因疗法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec-xioi,AVXS-101)治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)多项临床研究的中期数据,显示Zolgensma在治疗广泛的SMA患者三项研究中获得的积极结果。这些数据包括:1)来自I期STRONG研究的首批数据,显示鞘内(IT)给药治疗2型SMA患者改善了运动功能和运动里程碑成绩;2)来自III期STR1VE研究新数据,继续显示出治疗1型SMA患者延长了无事件生存期、改善了运动功能和运动里程碑成绩;3)来自III期SPR1NT研究的首批数据,显示症状前治疗的SMA患者的运动里程碑成绩与正常发育一致。

  AveXis公司总裁David Lennon表示,“仅单次、一次性给药治疗,我们就观察到了Zolgensma延长患者的生存期、快速的运动功能改善和运动里程碑成绩。如果不进行治疗,这些患者将永远无法体验到。AAN会上公布的这些可靠数据代表了越来越多的证据,支持将Zolgensma作为治疗各种人群SMA的潜在基础疗法。”

  1)I期STRONG研究数据(截止2019年3月8日)

  该研究是一项开放标签、剂量比较、多中心I期研究,旨在评估Zolgensma一次性鞘内(IT)给药治疗2型SMA患者的安全性和耐受性,这些患者携带3个拷贝SMN2基因,能够坐立但不能站立或行走。根据给药时的年龄将患者分为2组:(1)6个月及以上、24个月以下患者组;(2)24个月及以上、60个月以下患者组。第一组的主要疗效结果是无支撑站立能力≥3秒;第二组主要疗效结果是Hammersmith运动功能评分量表(HFMSE)评分与基线相比的变化。该研究正在评估3种给药剂量。仅3/34(8.8%)的患者因AAV9抗体升高而被排除在外。

  研究结果显示,接受治疗后患者运动功能表现出改善,19例患者(第2组[12/12]以及第1组中7例在6-24个月给药且年龄大到可以评估HFMSE的患者)在最后一次研究访视(治疗后5-12个月)时,HSMSE评分相对基线增加4.2分。第2组中,有一半(6/12)在给药后1个月,HFMSE相对基线提高3分以上。

  自给药后,根据Bayley-III总运动里程碑量表,在A剂量组和B剂量组中有10例患者达到了22项运动里程碑,包括2例获得独立站立能力的患者,其中一例在年轻组可独立行走,另一例来自年长组可在协助下行走。随访时间中位数为6.5个月。C剂量组因入组未完成,未公布疗效数据。

  所有患者(n=30)均存活,发生2例严重的治疗相关不良事件,均为转氨酶升高。转氨酶升高不良事件的发生率似乎低于静脉注射Zolgensma的发生率。

  Avexis首席医疗官Olga Santiago博士表示,“在接受Zolgensma治疗后平均仅6个月的数据显示,2型SMA患者正在达到运动里程碑,包括站立和行走的能力。基于这些早期、有希望的数据,我们计划与监管机构讨论,确定Zolgensma鞘内给药的注册途径。”

  2)III期STR1VE研究(截止2019年3月8日)

  STR1VE是一项正在进行的、开放标签、单臂、单剂量、多中心研究,旨在评估Zolgensma一次静脉(IV)输注在基因治疗时年龄小于6个月的1型SMA患者中的疗效和安全性。这些患者具有一个或两个拷贝的SMN2备份基因且具有双等位SMN1基因缺失或点突变的1型SMA患者。

  截止2019年3月8日,20例达到10.5个月年龄或在10.5个月之前停止研究的患者中,有19例(95%)在没有永久性通气的情况下存活。

  在15例达到13.6个月或在13.6个月之前停止研究的患者中,13名(87%)在没有永久性通气的情况下存活。未经治疗的自然史表明,只有50%和25%的1型SMA婴儿在达到10.5个月大和13.6个月大时,能存活下来。中位年龄为14.4个月。如此前所披露的,1例患者死于呼吸衰竭,研究人员和独立数据安全监测委员会认为这与治疗无关。这名患者在事件发生前已表现出明显的运动改善,与输注5个月后费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试(CHOP-INTEND)评分相对基线提高27分。

  CHOP-INTEND评分在在治疗后1个月、3个月、5个月时间点平均提高了6.9分、11.7分、14.3分,反映运动功能相对基线的改善。22例患者中有21例(95%)实现CHOP-INTEND评分≥40分。

  根据Bayley-III总运动标准,接受Zolgensma治疗的患者继续达到运动里程碑,包括1例能够爬行的患者、1例能够站起来的患者和11例能够在没有支撑的情况下坐立至少30秒的患者,而这在1型SMA婴儿自然史上从未达到。11例患者(50%)在平均年龄为11.9个月和治疗后平均8.2个月时获得了无支撑坐着的能力。该研究中的安全观察结果与I期START研究一致。观察到的不良事件包括转氨酶升高、血小板计数减少和血小板减少。

  3)III期SPR1NT研究数据(截止2019年3月8日)

  该研究是一项开放标签、单臂、多中心研究,旨在评估Zolgensma一次性静脉输注治疗携带2-3拷贝SMN2基因、≤6周的症状前SMA婴儿的安全性和有效性。2份拷贝SMN2基因患者的主要指标是18个月内独立静坐时间≥30秒。3份拷贝SMN2基因患者的主要指标是在24个月内无支撑站立至少3秒。

  截至2019年3月8日,所有患者(18/18)均存活且无事件。在携带2份拷贝SMN2基因(n=8)的患者中,给药后一个月,与基线相比,CHOP-INTEND平均改善8.9分,Bayley-III总运动平均得分在第2个月达到8.4分。本组所有患者均达到或保持了CHOP-INTEND评分50分,其中4例患者达到60分,3例患者达到最高64分。

  2拷贝SMN2基因患者达到了与年龄相适应的运动里程碑,包括4例患者可以无支撑坐立30秒,1例患者可以在辅助下站立2秒以上。未经治疗的自然病史表明,2拷贝SMN2基因患者在没有帮助的情况下永远不能达到坐立。随访时间中位数为5.4个月,平均年龄为6.1个月。

  SMA:三分天下

  Zolgensma是诺华在2018年5月豪掷87亿美元收购AveXis获得的一款一次性SMA基因疗法,目前正在接受美国FDA的优先审查,今年5月将收到审查结果,在日本和欧盟预计今年上半年和下半年收到审查结果。基于START研究的强劲数据,Zolgensma将大概率获得美日欧3大市场批准。目前,市面上仅有一款SMA疗法,即渤健的Spinraza,该药是一种反义寡核苷酸类药物,2016年12月获FDA加速批准,上市一年即2017年销售额达8.83亿美元,2018年销售额达17.24亿美元。

  Zolgensma和Spinraza的竞争备受业界关注。目前,Zolgensma仅申请了1型SMA,II、III型SMA申请预计今年晚些时候提交,而Spinraza获批用于所有类型SMA。

  有分析师指出,根据AAN年会数据,Zolgensma与Spinraza似乎具有可比的疗效,但Spinraza需要每4个月一次鞘内给药,Zolgensma则仅需一次性给药,具有一定的用药优势。值得注意的是,SMA领域还有另一个极具竞争力的口服产品,即罗氏的口服小分子SMN2剪接调节剂risdiplam,该药治疗1型、2型、3型SMA处于II/III期临床,预计2019年下半年提交上市申请。销售前景方面,科睿唯安之前预测,Zolgensma、Spinraza、risdiplam在2023年销售额将分别达到20.8亿美元、22.6亿美元、11.6亿美元。

 

  文章参考来源:

  AveXis presented robust data at AAN demonstrating efficacy of Zolgensma? in broad spectrum of spinal muscular atrophy (SMA) patients

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