【聚焦药品上市许可持有人制度】明晰基本概念 理清发展脉络

2018年11月07日 来源:中国医药报 作者:杨悦

  上市许可持有人(Marketing Authorization Holder,简称“MAH”)制度是国际社会药品领域普遍采用的制度,是药品管理制度改革的核心,将对我国药品管理产生基础性、全局性和战略性的影响。

  定位和涵义

  上市许可持有人制度是实现鼓励创新、引导中国制药产业从仿制向创新转型的核心制度,是完善市场机制,实现申请放开、转让放开、委托放开,充分释放改革红利的核心制度,也是保证上市许可持有人作为责任主体承担药品全生命周期责任的核心制度。

  上市许可与上市许可持有人

  人们往往将上市许可持有人制度理解为药品上市许可制度,因而主要关注药品上市许可(marketing authorization)部分,其实,这种认识是不全面、不深刻的。上市许可持有人制度涵盖了药品上市前与上市后管理的全过程,在药品管理制度中处于“基本制度”的重要法律地位。研究上市许可持有人制度,只有把握这一制度的基本定位,才能把握这一制度的核心要义,准确把握上市许可与上市许可持有人的联系与区别。

  一般说来,上市许可制度作为环节管理制度,属于“程序法”的范畴,它涉及申请主体、申请条件、申请程序、申请文书,审评机构、审评标准、审评程序、审评时限、审评结论,许可机关、许可程序、许可期限、许可文件、许可效力等,其主要是围绕着申请、审评、审批的基本程序来展开。而上市许可持有人制度作为要素管理制度,则属于“主体法”的范畴,涉及地位、资格、条件、关系、权利、义务、责任等内容。上市许可持有人制度的关键是“上市许可持有人”,贯穿药品的全生命周期。

  上市许可申请人、所有人与持有人

  上市许可持有人,是药品上市许可批准证明文件的实际持有者,而在提交临床研究申请或者上市申请阶段的申请人(Sponsor,Applicant)或者称为上市许可申请人(Marketing Authorization Applicant,简称“MAA”),不一定就是上市许可持有人,因为申报上市许可之前,有可能发生技术转让、收购、兼并、重组和继承等各种情况,从而导致上市许可申请人的变化,最终获得上市许可批准证明文件的申请人才能称为上市许可持有人。

  为何称为上市许可持有人,而非上市许可所有人呢?在上市许可持有人制度下,上市许可持有人持有的是一种由行政机关赋予的“权利”或者“资格”,这种“权利”或者“资格”具有财产权和人身权的双重属性,但其与纯粹的财产权或者人身权不同。“所有”的概念一般为有形财产权制度即物权制度使用的概念,其权能包括占有、使用、收益和处分。无形财产权如知识产权领域一般不使用“所有”的概念,其权能目前还没有统一、规范、权威的表述,一般认为包括持有、使用、收益和处分,其中处分的形态更为多样,如转让、转移等。事实上,“持有”一词,更能准确地反映出上市许可批准证明文件可以转让的财产属性。

  域外发展

  上市许可持有人制度是国际上普遍采用的制度,其制度的基本特征是由药品批准证明文件的持有者承担全生命周期管理的法律责任,药品上市许可持有人是责任主体,而对于上市许可持有人是否必须是生产企业则一般不做限制,特殊管理药品和高风险药品除外。药品上市许可申请人(MAA)和上市许可持有人(MAH)一词最早见于1965年欧盟65/65/EEC指令,MAA是提交药品上市申请的人,在药品上市许可被批准后,MAA即成为MAH。2004年,欧盟药品注册法规(EC)No 726/2004和指令2004/27/EC 针对指令2001/83/EC中有关人用药品上市以及监管的部分进行了全面的修订。经过多年的发展与完善,欧盟的上市许可持有人制度已经相对成熟。

  美国的《联邦食品药品化妆品法》等法律法规中并未出现MAH一词,而是使用申请人(Applicant)和申请持有人(Applicant Holder),申请人和申请持有人均是药品申请或者上市的责任主体,承担相应的法律责任。

  相比于美国与欧盟,日本建立上市许可持有人制度较晚。2005年4月1日起开始生效的《药事法》改变了先前生产许可与上市许可的捆绑模式,首次引入上市许可持有人制度,实现了从“生产许可(或者进口许可)”到“上市许可”的转变,规定了上市许可持有人对药品安全性、有效性和质量的管理控制职责。

  美国、欧盟、日本上市许可持有人制度的共同点是申请人或者上市许可持有人只能是一个独立个体,不可以共同申报共同持有行政许可,这意味着药品上市的责任主体仅有一个,这种责任背后的利益分配可以通过协议方式约定。

  从美国、欧盟的药品上市许可批准情况看,95%左右的申请人或者上市许可持有人是制药企业。由于法律规定了严格的上市许可持有人法律义务和责任,个人不具备承担这些法律义务和责任的能力,因此,个人极少成为申请人或者上市许可持有人。这种从法律义务和责任上限定申请人或者上市许可持有人的条件,并不直接对申请人或者上市许可持有人的条件进行限制的做法,可以使不具备能力的申请人被排除在上市许可持有人范围之外。而对特殊管理药品和高风险药品给予特殊考量,仅允许生产企业成为上市许可持有人。从批准上市许可产品的生产模式分析,多数新药(创新药)的申请人或者上市许可持有人为大型跨国制药公司,出于保护药品研发技术秘密的考虑,自行生产或者收购兼并药品生产企业进行生产的情况比较多;而仿制药委托生产的情况较多,例如授权仿制药企业生产品牌仿制药。

  制度试点

  2015年8月18日,国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号),该文件针对的主要问题包括:药品医疗器械审评审批中存在的问题日益突出,注册申请资料质量不高,审评过程中需要多次补充完善,严重影响审评审批效率;仿制药重复建设、重复申请,市场恶性竞争,部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距;临床急需新药的上市审批时间过长,药品研发机构和科研人员不能申请药品注册,影响药品创新的积极性。

  该文件明确提出要实现鼓励研究和创制新药的目标,开展上市许可持有人制度试点。

  2015年11月4日,第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点,允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号,对药品质量承担相应责任。

  2016年5月26日《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》[国办发〔2016〕41号](以下简称“试点方案”)规定,试点期限至2018年11月4日。这是上市许可持有人制度试点真正落地的标志性文件。试点方案主要内容是围绕允许试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员作为药品注册申请人,提交药物临床试验申请、药品上市申请,申请人取得药品上市许可及药品批准文号的,可以成为药品上市许可持有人。上市许可持有人不具备相应生产资质的,须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品;具备相应生产资质的,可以自行生产,也可以委托受托生产企业生产。试点方案对试点区域的政策利好可以概括为“注册申请放开、委托生产放开、技术转让放开”。

  2017年8月21日,《国家食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》(食药监药化管〔2017〕68号),对前期试点过程中发现的问题和障碍予以排除,在鼓励创新、优化资源配置方面释放重要利好,主要集中在:批准文号允许转移、委托生产进一步放开、有条件允许上市许可持有人销售药品。

  近日,第十三届全国人民代表大会常务委员会第六次会议决定:将2015年11月4日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点工作的三年期限延长一年。业内对上市许可持有人制度将持续关注。

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