中枢神经系统药物研发失败率高,企业研发项目削减

2018年04月16日 来源:国际药政通 作者:沈药IFDPL

  “2018年1月7日,辉瑞公司宣布2018年将停止神经科学项目的研发。目前,已终止了阿尔茨海默症(AD)和癫痫(epilepsy)等项目的研究程序。尽管辉瑞不是中枢神经系统(CNS)药物研发领域的主导者,但其研发的用于治疗纤维肌痛(fibromyalgia)和糖尿病性神经性痛(diabetic neuropathic pain)的药物Lyrica(普瑞巴林),在2017年全球的销售额为45.1亿美元。且在过去几年,辉瑞拥有治疗AD、重度抑郁症(major depressive disorder)及精神分裂症(schizophrenia)等疾病的畅销药物。”

  辉瑞并不是唯一想终止神经科学项目研发的制药企业。根据相关数据分析,FDA在2012至2016年间批准的,用于治疗中枢神经系统疾病的治疗方法只有12种,2007至2011年批准了19种。相比之下,FDA在2012至2016年间批准的新肿瘤疗法有50种,在2007至2011年批准了24种。价格因素只是导致肿瘤学与其他疾病治疗药物审评结果产生差异的原因之一。专家认为,相较于中枢神经系统的适应症,人类对癌症的病理生理学认识更加全面,这也是导致药物审评结果有差异的原因。此篇文章,我们重点关注以下四种中枢神经系统疾病:阿尔茨海默症(AD)、重度抑郁症(MDD)、偏头痛(migraine)及精神分裂症(schizophrenia),并分析生物制药公司减少CNS药物开发项目的原因及药物研发的最新进展。

 

阿尔茨海默症(AD

  1、已上市AD药物疗效不佳,新药临床试验失败率高

  美国有超过500万阿尔茨海默症患者,患者数量逐年增加。自2003年FDA批准盐酸美金刚(Lundbeck公司 / 丛林实验室)用于治疗中、重度AD以来,FDA未再批准其它新药。所有已批准的AD药物只能最小程度延缓AD的恶化,治疗效果不佳。2018年,因为缺乏疗效,默克公司终止β-分泌酶-1抑制剂verubecestat(BACE1抑制剂)治疗前驱性AD的大型试验。BACE1抑制剂可降低大脑中的β-淀粉样蛋白(beta-amyloid)的水平,但并不会显著改善AD患者的认知功能。

  AD药物在全球每年100亿美元的销售额吸引着生物制药行业研发可缓解AD病情、逆转AD症状的药物。只有获得可改善AD患者记忆功能的临床试验结果,才可能获得FDA批准。过去15年,AD临床试验(包括Ⅲ期临床试验)的失败率达99%。故在临床试验中招募早期AD患者时,应考虑患者的记忆功能是否减退,否则 III期临床试验中可能包括未出现痴呆症状或记忆功能障碍的患者。尽管仍有研究者不断尝试研究,但越来越多的人认为β-淀粉样蛋白假说不再具有说服力。

  2、最新研发进展——创新基因治疗方法

  认知筛查量表(cognitive screening algorithms)、影像研究及生物标志物的对于研发AD治疗药物具有潜在作用。艾伯维(Abbvie)与生物科技公司Voyager合作开发一次性治疗的基因治疗方法,为AD药物研究开发出新路径。治疗抗体靶向于AD患者的tau蛋白,相比于常规治疗方法,基因工程药物更易通过血/脑屏障。Facebook创始人Chan / Zuckerberg计划为研究人员拟定价值250万美元的合同,用于创新AD治疗方法。

 

严重抑郁症(MDD

  1、患者倾向于接受心理治疗而非药物治疗

  每年约有1600万美国人被诊断为MDD,但近30年来MDD的治疗没有新的突破。目前,主要通过一线药物进行治疗,如SSRIs / SNRIs(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂/ 5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂)。也有获得批准的二线药物,如非典型抗精神病药物。2018年“福布斯”杂志报道全球仍有2/3新诊断的MDD患者(尤其是老年人)没有接受治疗。接受治疗的患者中有约80%的患者更愿意接受心理治疗而非药物治疗,其中约2/3的患者证明治疗有效。

  2、最新研究进展

  (1)两种新药获得FDA“突破性疗法”认定

  Sage制药公司在过去两年开发出的两种用于治疗MDD的药物(SAGE-547和SAGE-217)均获得FDA“突破性疗法”(Breakthrough Therapy Designation )认定。“突破性疗法”对CNS类疾病治疗的具有积极影响。两种药物都与GABA(γ-氨基丁酸)受体有关。

  Brexanolone用于治疗产后抑郁症(PDD),且安全性和耐受性良好。约有10%至20%的妇女在分娩后患有PPD,预计每年该药的销售额将达到15000至20000美元。SAGE-217用于治疗中至中度MMD, II期临床试验安慰剂对照研究显示,该药可显著降低MDD发生率。

  (2)肉毒杆菌毒素用于治疗MDD的新发现

  艾尔建公司(Allergan)研究将肉毒杆菌毒素(Botox)注射在CNS用于治疗偏头痛,该研究获得成功后,对该药继续进行治疗中至重度MDD的疗效测试。II期临床试验结果显示,肉毒杆菌毒素治疗MDD的疗效与剂量有关,Allergan计划将III期临床试验延期进行。

 

偏头痛预防药物研发的有利条件

  1、潜在市场为新药开发提供有利条件

  偏头痛的治疗以口服仿制药为主,包括Topamax、Inderal、Depakote和Blocadren。仿制药成本虽低,但不良事件的发生确实会对患者的安全造成影响。Allergan公司的注射用肉毒杆菌(Botox)被批准用于慢性偏头痛的预防。据Allergan公司报道,Botox在用于治疗偏头痛时,仅2017年第4季度全球销售额的20%就达到8.64亿美元。需要预防偏头痛的潜在患者有数百万,该潜在市场为开发新药提供有利条件。

  2、药物研发最新进展---生物制剂较普通制剂可获得边际收益

  代理商通过单克隆抗体生物制剂降钙素基因相关肽(CGRP)开发新市场。代理商安进(Amgen)在955名患者之中对其药物Aimovig进行为期6个月的疗效评估后表示,随机分配到高剂量药物的患者中,约有50%患者偏头痛时间减少一半或更多,安慰剂组减少26.6%。除了注射部位的酸痛,系统未收到其他不良事件报告。CGRP生物制剂的注射部位酸痛发生率低于注射用肉毒杆菌。

  FDA接受了Amgen公司的生物制剂新药申请,预计将在2018年5月宣布最终决定。偏头痛的治疗费用大约为8500美元(如果保险受益人(cost-prohibitive)分摊付款额(co-pays)达到或超出治疗费用的20%,治疗费用可能会更高),明显低于2015年批准用于治疗高胆固醇症的两种单克隆抗体,Repatha(立控醇)和Praluent。Sanofi公司报告Praluent在2017年全球的销售额为1.93亿美元。Amgen公司报告Repatha在2017年全球的销售额为3.19亿美元。Amgen和Regeneron / Sanofi两公司均将Repatha和Praluent价格定为14000美元以上,与高强度口服他汀类药物竞争,生物制剂获得了边际收益(marginal revenue)。

 

精神分裂症

  1、减少抗精神分裂症药物研发的原因

  仿制药降低美国公共医疗补助(Medicaid)的支付费用

  2018年,美国处方生物制剂总销售额仅约占药物全球销售额的40%,但治疗精神分裂症的药物情况有所不同。JNJ公司的药物维思通(Risperdal)是第一种口服非典型抗精神病药物,在2008年失去专利保护,总销售额约为160亿美元,在美国的销售额占全球销售额的60%以上。该销售模式下,公共医疗补助(Medicaid)为品牌药(Risperdal)支付的费用超过典型抗精神病仿制药物(如Haldol)80倍,反映出美国的医疗补助并不协调的作用,但仿制药的增多大大降低美国医疗补助为抗精神病药物的支付费用。例如,Medicaid在2005年为抗精神病药物支付了55亿美元,随着仿制药的增多,2011年支付总额显著减少,为37.6亿美元。

  2、原研药Risperdal的长效注射剂(LAI)可改善患者用药依从性并降低疾病复发率

  2018年,所有口服非典型药物均为仿制药,未出现新的抗精神病药物。仿制药在美国市场上要占主导地位了吗?并不完全准确。Fellner(2017)在Pharmacy&Therapeutics中总结了治疗精神分裂症的重要方面:增强药物认知、治疗负面情绪(如社交恐惧,焦虑)、增加用药依从性(特别是选择口服药物时),以减少患者发展为难治性精神分裂症的数量。依从性差是精神分裂症治疗中的重要问题,至少1/3的患者在治疗中存在用药依从性差的问题。非典型抗精神病品牌药长效注射剂(LAI)在更大程度上改善了患者药物依从性和疾病的复发率。患者应尽早接受LAI治疗。但随机分配试验研究未证明LAI的依从性高于口服药物。

  FDA于2018年批准JNJ公司的药物Invega Sustenna,并在说明书上标注出相较于七种传统抗精神分裂症的口服药物,使用LAI可延迟治疗失败发生的时间,该药治疗效果可持续约六个月,治疗失败结局包括患者被逮捕/监禁、住院或治疗服务增加、停药或自杀。以444名美国成年人(过去两年中至少被监禁一次)为研究对象,在为期15个月的研究中,LAI组和口服抗精神病药物组治疗失败事件的发生率分别为39.8%、53.7%,其中患者被逮捕/监禁是治疗失败中最常见结果。

  JNJ因代理LAI而在制药公司中脱颖而出,拥有多家代理商,包括Invega Sustenna / Invega Trinza和Risperdal Consta,在2017年全球销售额分别为25.7亿美元、8.05亿美元。阿立哌唑(Abilify的LAI制剂由制造商、Otsuka及Lundbeck联合销售,销售额每年接近10亿美元。礼来公司Zyprexa、Relprevv的LAI制剂在进行FDA风险评估计划和缓解策略(REMS)后得到批准,包括注射后谵妄/镇静综合征(delirium/sedation syndrome),故销量不高。

  3、药物研发最新进展----Ingrezza可提高精神分裂症患者用药安全性

  FDA在2017年批准Neurocrine公司的药物Ingrezza(40毫克剂量)提高了药物安全性。Ingrezza显著改善精神分裂症患者迟发性运动障碍的症状(约50%患者迟发性运动障碍的症状得到改善,Ingrezza组占40%,安慰剂组占8.7%)。Ingrezza的年成本为60000美元,但2017年最后一个季度Ingrezza创造了6400万美元的利润。近日,Neurocrine公司宣布剂量为80毫克的Ingrezza已获得FDA批准,并以与40毫克剂量相同的价格出售,实际上是将Ingrezza的价格降低一半。

 

  小结

  尽管中枢神经系统领域中处于研发阶段的候选药物数量相对较少,但实际上在药物研发方面仍有很大进展;治疗偏头痛、MDD、精神分裂症等疾病的候选药物很可能会对现有的品牌药物产生冲击;然而,AD的治疗需要创新药物开发路径。

  

  文章来源

  https://www.lifescienceleader.com/doc/biopharmaceutical-industry-reduces-cns-drug-developm

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