呼吸系统哮喘疾病组合疗法大势所趋

2018年03月13日 来源:CPhI制药在线

  哮喘是呼吸系统重点关注疾病,是一种异质性的慢性气道炎症,常伴随气道反应性增高,导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状,多在夜间和(或)凌晨发生,并常伴广泛而多变的气流阻塞。

  2017年全球哮喘防治创议(GINA)指南提到,哮喘的全球发病率为1%-18%,并呈现上升趋势,尤其是儿童患者。多个国家哮喘住院率和死亡率持续下降,但哮喘仍旧是不可忽视的疾病负担。尽管GINA及我国哮喘防治指南对我国临床诊治工作发挥了极大指导意义,但不可否认,反复急性加重或反复咳喘症状仍屡见不鲜,我国乃至全球哮喘控制仍有巨大的改善空间。

  临床哮喘治疗指南通常是对于轻度间歇性发作患者,使用短效β2受体激动剂沙丁胺醇即可受益。如果症状仍持续进展,医师会推荐使用吸入糖皮质激素倍氯米松,氟替卡松,布地奈德等。如果症状仍旧得不到控制,则需联合使用长效β2受体激动剂(LABA)如福莫特罗,维兰特罗,沙美特罗等。如果症状恶化,则有必要使用三联组合制剂,即吸入性糖皮质激素(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的联合疗法。

  二联复方制剂用药便利,国内药企竞相研发

  由于哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,且具有可变性气道阻塞的特征,因此,当今哮喘治疗推荐使用为以吸入治疗为主的具有强力抗炎作用的ICS及舒张支气管平滑肌的LABA的联合治疗。GINA推荐≥3级的哮喘控制治疗方法首选LABA/ICS联用,以减轻或消除哮喘症状,提高肺功能,减少急性发作,达到控制哮喘的目的。

  目前全球市场上哮喘治疗二联组合制剂已相当成熟。通常是ICS/LABA复方制剂。粉雾剂有丙酸倍氯米松/福莫特罗Fostair(凯西),丙酸氟替卡松/沙美特罗Advair Diskus (葛兰素),布地奈德/福莫特罗Symbicort (阿斯利康)。气雾剂有沙美特罗/丙酸氟替卡松Advair Diskus(葛兰素),布地奈德/福莫特罗Symbicort (阿斯利康),福莫特罗+糠酸莫米松Dulera(默沙东),丙酸氟替卡松/福莫特罗Flutiform (SkyePharma),福莫特罗+丙酸倍率米松Fostair(凯西)。其中Advair (葛兰素),Symbicort Turbohaler (阿斯利康), Fostair MDI(凯西)国内已批准原研进口。

  国外市场风起云涌,国内药企也为跻身首仿争先恐后。目前二联组合制剂获批仅限进口,国内药企获批仍处空白地带。因此呼吸系统组合制剂是药企研发重点战略。希望未来组合制剂在国内突破研发瓶颈,使更多哮喘患者受益。

  三联组合制剂初露锋芒,国外研究如火如荼

  哮喘治疗指南建议使用ICS联合LABA治疗哮喘仍旧不能控制时有必要附加长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)如噻托溴铵,格隆溴铵,乌美溴铵,阿地溴铵等,可提高哮喘控制百分率,改善肺功能和生活质量。但现有条件必须使用2个以上吸入器,降低患者用药便利性,同时增加治疗成本。近日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布了其3期临床试验KRONOS的积极顶线结果。该试验评估了其产品PT010(布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗320/14.4/9.6 μg,使用Aerosphere递送技术的加压定量吸入器或pMDI 治疗中度至极重度慢性阻塞性肺病(COPD)患者的疗效和安全性。试验结果显示其能显著改善肺功能。

  其实针对COPD指征的三联组合制剂国外已经上市。2017年8月9日意大利凯西制药生产的用于COPD维持治疗的三联吸入气雾剂Trimbow获得欧洲药品管理局(EMA)批准,其为首个三合一复方吸入气雾剂,由一种吸入性糖皮质激素(ICS)丙酸倍氯米松、一种长效β2受体激动剂(LABA)富马酸福莫特罗、一种长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)格隆溴铵组成。2017年9月18日美国FDA批准了葛兰素史克用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)维持治疗的三联吸入粉末制剂-Trelegy Ellipta,其是将吸入性皮质类固醇(ICS)糠酸氟替卡松、长效β2受体激动剂(LABA)维兰特罗、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)乌美溴铵装填在单一吸入装置Ellipta中的三联复方药物。同年11月17日以商品名Elebrato Ellipta获EMA批准上市。

  因为慢阻肺和哮喘临床管理相似,用药也多有交集。比如之前提及的多数复方制剂用药指征就包含哮喘和COPD两大适应症。虽然凯西Trimbow和葛兰素史克Trelegy批准适应症中没有哮喘指征,但对哮喘的疗效和安全性评价只是时间问题。随着长效毒蕈碱拮抗剂可显著改善哮喘症状得到证实,相信将来会有更多医师选择三联疗法以满足患者需求,哮喘的治疗也将迈向更高的台阶。

      

  参考文献

  1. Global strategy for asthma management and prevention(2017)

  2.Alan Khadavi,Trelegy,New Asthma Triple Therapy to be Released by GSK

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