近几年日本官方GMP检查趋势及缺陷汇总

2018年01月11日 来源:药渡头条

  自日本厚生劳动省(MHLW)近十多年来大力推行仿制药以来,GE市场业绩一路攀升。但由于受到日本政府药价限制,众多GE厂家瞄准了印度、中国等质优价廉的海外供应资源。随着日本进口API、制剂业务量的不断增加以及PMDA检查标准趋严的形势,官方的GMP现场检查频率也逐年上升。让我们来回顾一下近几年日本官方的GMP现场检查情况。

图1.日本GMP申请件数及书面审查、现场检查的统计图(2006-2016年)

(数据来源:PMDA公开演讲)

  通过图1可以看出:2005年日本修订药事法(现药机法)施行之后,官方的GMP符合性调查件数增加的趋势较明显,这些年也正是很多原研药专利到期仿制药强势崛起的时期。另外,我们还可以看出每年官方的GMP现场检查件数约占当年总申请受理件数的10%左右,其他90%为书面审查。

图2.日本官方的GMP现场检查分类(2014年4月-2016年3月)

(数据来源:PMDA公开演讲)

  如图2所示,2014年4月-2016年3月,日本官方的GMP现场检查分类中,一般类(API+制剂)占比最多,为41%。而据笔者所掌握的情况,其中40%是API。被实施GMP现场检查的工厂90%左右集中在亚洲地区。

图3.日本官方对海外工厂进行GMP现场检查的区域分布(2014年4月-2016年3月)

(数据来源:PMDA公开演讲)

  通过对海外工厂进行GMP现场检查的区域分布图3来看,2014年4月-2016年3月日本官方的GMP现场检查件数共197件,涉及20个国家和地区,其中亚洲地区的API厂家为92%占绝对优势。

表1.GMP现场检查结果为C、D级的工厂比例(2007~2015年)

(数据来源:PMDA公开演讲)

  很多中国工厂在接受日本官方的GMP现场检查后,针对被指出的缺陷项目通过一段时间的整改最终都拿到了合格通知书,但却不知道自己可能处于及格的边缘!这里笔者友情提醒:日本官方会根据现场检查的综合结果对各个受检工厂进行符合性级别评估并形成数据库。共分为S、A、B、C、D 5个级别:S为最优,C为基本符合但需要持续指导改进,D为不符合。

  从表1我们可以看出:2007年12月-2015年7月,日本国内486次检查中C、D级共97件占比21%;而日本之外的亚洲地区291次检查中C、D级共80件占比27%;虽然亚洲地区有丰富的供应商资源,但是GMP管理水平仍然离日本官方要求有些差距。另外,通过该表我们还可以了解到日本对本土药厂的GMP符合性检查也是非常严格的。

表2.GMP现场检查结果为C、D级的工厂比例(2014~2016年)

(数据来源:PMDA公开演讲)

  日本于2014年7月正式加入PIC/S, 2014-2015年作为PIC/S加盟初期,日本官方检查标准开始与国际标准接轨,比以往更加严格。我们继续来看表2数据:2014-2015年日本国内C、D级厂家比例较高约50%,但2016年有所缓和下降到32%; 亚洲地区的C、D级厂家比例一直居高不下,且2016年较前2年仍然有所增长达到40%左右;而欧美的C、D级厂家比例逐年降低,2016年未出现C、D级厂家。在同样严格的官方检查中,处于亚洲国家和地区的工厂整体GMP管理水平与日本、欧美之间尚存在差异,有待于进一步提高。

图4.日本官方的GMP现场检查过程缺陷项目的分类比例

(数据来源:PMDA公开演讲)

  GMP六大系统中,健全的质量系统是GMP管理体系运行的基础。日本GMP省令中关于质量系统有明确的条款约束。如果质量系统被指出中等以上缺陷可能是致命性的。图4柱状图中,质量系统被指出缺陷项目的占比最高,生产系统缺陷项目占比和实验室系统缺陷项目占比次之。由于一些工厂对生产系统的关键要素及实验室系统的关键要素把握不全,对日本GMP的解读不够充分,导致了缺陷项目的产生。

表3.中等或以上缺陷项目的具体类型统计表

(数据来源:PMDA公开演讲)

  近几年,随着数据造假丑闻不断被披露,数据完整性问题被推到了一个新高度,至今仍是行业热门话题。表3汇总了2014-2016年日本官方的GMP现场检查过程中排名前10的中等或以上缺陷项目的类型。可以明显看出,落脚在文件管理、记录不完善等缺陷项目的实质就是数据完整性的问题。GMP管理的基本原则就是要通过完整的规程和记录来保证数据的可靠性。另外,被指出中等或以上缺陷的还有验证管理、交叉污染控制管理所存在的问题。

 

  声明:文章中数据来源于日本官方公开演讲,由笔者汉译并制图,转载引用请注明出处。

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